褐藻多糖促进代谢健康的研究进展

高婷婷，聂 慧，侯芃芬，冀莎莎，巩 鑫，姜 山*

（1. 青岛滨海学院 精准医学与保健研究中心，山东 青岛 266000；2. 青岛市海藻生物科技创新中心，山东 青岛 266000；3. 青岛市海洋生物产品功效评价及应用工程技术协同创新中心，山东 青岛 266000；4. 青岛军民融合医院，山东 青岛 266000）

全球疾病负担研究报告显示，2019年，由代谢异常问题（即高身体质量指数、高血糖、高血压和高胆固醇）引发的死亡人数占全球总死亡数量的一半，其中我国归因于慢性疾病的死亡率为88.5 %[1]。慢性病的产生和发展往往与营养过剩、营养缺乏、代谢异常、人们缺乏健康知识有关，而防治慢性病的关键在于用药与日常膳食指导相结合。《国民营养计划（2017-2030年）》、《健康中国行动（2019-2030年）》等文件均突出强调了饮食调节在促进代谢健康中的关键地位，《中国居民膳食指南》亦建议人们在日常饮食中增加可降低慢性代谢性疾病风险的膳食因素[2]。

我国是褐藻养殖第一大国。褐藻营养丰富，自古以来都是东方国家日常饮食的重要组成部分。大量科学研究证实褐藻提取物褐藻酸和岩藻多糖具备多重代谢调节功效，本文就此做一综述，旨在为褐藻多糖相关健康促进产品的开发提供科学依据。

1 褐藻酸的健康促进作用

褐藻酸（alginate）又被称为褐藻胶、海藻酸盐，是一种由α-L-古洛糖醛酸（G）和β-D-甘露糖醛酸（M）组成的聚合多糖醛酸（见图1）。海藻酸由于其特殊的理化性质在食品工业中被广泛用作增稠剂或乳化稳定剂[3]。近年，由于其可显著增加饱腹感、不产生热量、促近肠胃健康且安全无毒副作用等特性，闻名于健康减肥领域。2018年，美国FDA 将褐藻酸纳入膳食纤维列表，要求在标识膳食纤维总量时将其计算在内。

图1 海藻酸结构

1.1 抑制食欲

褐藻酸水溶液进入胃后，在胃酸的作用下转化成凝胶，可增加服用者的饱腹感[4]，而饱腹感是人调节食物摄入的主要信号，对控制肥胖具有重要意义。研究结果显示，每日于膳食中补充褐藻酸可显著减少肥胖者对食物和能量的摄入量[5]。在受试者日常饮用的牛奶中添加2.5 %褐藻酸后，他们的食欲平均降低了34 %[6]。此外，褐藻酸还能减缓胃排空速度[7]和降低肠黏膜通透性[8]，进而抑制进食欲望，降低小肠吸收率。

褐藻酸增加饱腹感的效应被认为是其黏度和胶凝性所致。Solah等[9]研究结果显示，与低黏度的褐藻酸饮料相比，高黏度褐藻酸饮料在减少受试者饥饿方面的效果更明显。该研究还发现，高黏度比高蛋白量褐藻酸饮料更能降低受试者的饥饿感。另一项研究表明，只有凝胶强度达到一定水平后，褐藻酸才可有效延迟胃排空[10]。褐藻酸的食欲调节功效还受输送载体的影响，饮料形式的液体褐藻酸可显著抑制食欲，而胶囊形式的粉剂或将其添加到固体食物中时，对食欲或能量摄入并没有显著影响[11]。

1.2 调节脂代谢

脂肪酶尤其是胰脂肪酶一直以来都是抗肥胖药物开发的主要靶点之一，奥利司他就是一种人消化道胰脂肪酶抑制剂[12]。Chater等[13]发现泡叶藻（Ascophyllum nodosum）和墨角藻（Fucus vesiculosus）的海藻匀浆、碳酸钠提取物和乙醇提取物均表现出明显的脂肪酶抑制活性，这些提取物中的褐藻酸、岩藻多糖和多酚类物质被认为参与了抑制活性的发挥。

褐藻酸的脂肪酶抑制活性因其化学组成不同而异：从海带（Laminaria hyperborea）中提取的高G型褐藻酸对胰脂肪酶的抑制作用高于从巨藻（Lessonia nigrescens）中提取的高M型[14]，但不受载体和加工形式影响，如将海藻酸盐添加至面包中，200 °C下烹饪，其胰脂肪酶抑制活性没有显著变化[15]。

此外，动物研究结果表明，高黏度和中黏度的褐藻酸具备有效的降血脂功效[10,16]。研究显示，与对照组相比，在饲料中添加1 %的褐藻酸可使高脂饮食大鼠的血总胆固醇水平降低68 %，同时显著降低血清低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，提高血清高密度脂蛋白胆固醇水平[17]。

1.3 调节肠道菌群

人类肠道微生物基因的丰富性使其可以执行多种代谢活动，如发酵膳食中难以被消化吸收的多糖物质、与宿主交换代谢物以及与宿主代谢信号通路相互作用和影响宿主基因表达[18-19]。近年研究发现，肠道菌群在宿主肥胖[20]、2型糖尿病[21]、动脉粥样硬化[22]和代谢综合征[23]等多种代谢性疾病的发生、发展中起重要作用。这些研究为找到防治这些疾病的新策略奠定了坚实的理论基础。而且，研究者已通过以肠道菌群为靶点的膳食干预成功减轻了肥胖及代谢综合征患者的相关症状[24-25]。

褐藻酸可被某些特定的肠道细菌如拟杆菌（Bacteroides）、克雷伯氏菌（Klebsiella）、普雷沃氏菌（Prevotella）等快速发酵[26-27]，产生大量的短链脂肪酸（S C FA）和短链羧酸（SCCA）[26,28]。这些物质是肠上皮细胞和免疫细胞的重要能量来源。SCFA中的丙酸和丁酸与可激发饱腹感的肠道激素如胰高血糖素样肽1（GLP-1）、YY肽（PYY）、胆囊收缩素（CCK）、肥胖抑制素（obestatin）等的表达量直接相关[29-30]。高M型褐藻酸可通过增加肠道有益菌的丰度，尤其是双歧杆菌（Bififidobacterium）和罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）来改善与高脂肪和高糖饮食相关的肥胖和炎症，提高葡萄糖耐量[31-33]。此外，褐藻酸还可显著降低肠道中吲哚、H2S和苯酚等有毒化合物的产生[34]。鉴于褐藻酸的这些益生元作用，已被作为一种功能性成分添加至食品和营养品中[35]，也有望作为一种新型抗肥胖药物进行开发。

2 岩藻多糖的健康促进作用

岩藻多糖（fucoidan），也被称为岩藻聚糖、褐藻糖胶、褐藻多糖硫酸酯，是一种富含岩藻糖和硫酸基的水溶性多糖，主要存在于海带、裙带菜、泡页藻、墨角藻等褐藻表面黏液中，含量较低。自1913年被首次提取以来，学术界对于岩藻多糖的研究已有百余年历史，其分子链骨架主要有（1→3）-α-L-岩藻糖重复片段（Ⅰ型，见图2A）和（1→3）-/（1→4）-α-L-岩藻糖交替重复片段（Ⅱ型，见图2B）这两种形式[36]。独特的结构赋予了它广泛而优秀的生物学活性，包括抗凝血/抗血栓、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、代谢调节及免疫激活等[37]。同时，对岩藻多糖的毒理学研究结果表明，其作为食用原料，不具有明显的毒副作用[38]。2017年，岩藻多糖先后获得美国FDA的公认安全（generally recognized as safe，GRAS）认证和欧盟新型食品（novel food）批准。2019年，我国食品与药品监督管理部门通过了岩藻多糖食品生产许可。目前，岩藻多糖已获得全球多个地区的监管批准，可应用于食品和膳食补充剂。

图2 岩藻多糖结构

2.1 减少脂肪组织生成

Kim等[39]通过实验研究探讨了岩藻多糖的抗肥胖作用，结果显示，与对照组相比，食用岩藻多糖可显著降低高脂饮食下实验动物的增重率和脂肪在肝脏、附睾部位的堆积量，且有效抑制了由高脂饮食诱导的肝脏脂滴积聚、脂肪变性和组织病变。Wang等[40]研究发现，岩藻多糖除了可降低高脂饮食小鼠的体重、体脂外，亦可诱导内脏和皮下脂肪的再分配，抑制肝脏异位性脂肪堆积，同时预防脂肪细胞肥大和脂肪组织炎症反应，且干预组小鼠全身耗氧量、二氧化碳产生量和产热量均显著增加。岩藻多糖调节脂肪组织生成的机制与其能显著抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）、脂肪细胞特异性脂肪酸结合蛋白（aP2）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）基因的表达，抑制3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化[39,41-42]和上调脂肪降解关键酶（激素敏感脂肪酶，HSL）基因的表达[43]有关。

2.2 改善代谢综合征

根据代谢紊乱程度不同，临床对代谢综合征的治疗一般采取膳食干预和药物治疗两种方法[44]。目前没有一种药物能长期可靠地改善所有代谢问题，因此通常需多种药物联合使用，即便如此，疗效仍然不尽如人意，且服用多种药物往往伴随着明显的副作用和沉重的经济负担[45]。近年，越来越多的研究者认为岩藻多糖这类安全且具有广泛生物活性的天然产物可被用作补充或替代药物治疗代谢综合征，主要研究证据包括：（1）抗肥胖，改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠体重增加和内脏脂肪堆积，保护肝脏，避免肝脂肪变性[39-40]；（2）降血脂，改善由高脂饮食诱导的肥胖小鼠血液脂质谱[40,46]，改善肥胖成年人的胰岛素敏感性，同时降低其血液低密度脂蛋白胆固醇的含量[47]；（3）降血糖，改善糖尿病和正常小鼠摄糖后的糖代谢稳态[48]，改善由高脂饮食诱导的肥胖小鼠葡萄糖耐量和胰岛素抵抗[49]；（4）降血压，改善由肥胖引起的高血压[19,50]，抑制2型糖尿病小鼠的基础高血压[51]和视网膜病变[52]；（5）抗凝，具备有效且几乎无副作用的抗凝血[53-54]和抗动、静脉血栓活性[55-56]。

岩藻多糖改善代谢综合征的健康功效发挥与其分子链骨架类型、硫酸基数量和分子量密切相关。II型岩藻多糖是有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂，而I型岩藻多糖则对该酶无抑制作用[49]。硫酸基含量与岩藻多糖的抗氧化能力呈正相关，硫酸基与岩藻糖基的数量比值也会影响其对自由基的清除能力[57-58]；高硫酸基和高岩藻糖基含量可显著增加岩藻多糖对脂质积累的抑制作用[59]。岩藻多糖的抗凝功效也被证明是依赖于结构的，高硫酸基、低糖醛酸含量的岩藻多糖具有更高的抗凝血抗血栓活性[60]。此外，低分子量岩藻多糖的抗氧化和抗凝功效更佳[58,61]，这可能与高分子量岩藻多糖难以通过细胞膜脂质双分子层有关。从这个角度来看，将岩藻多糖混合物添加于日常膳食中反而更能发挥其代谢调节的整体功效。

2.3 调节肠道菌群

岩藻多糖可刺激双歧杆菌（Bifidobacterium）[36]、加氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri）[62]和阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，Akk菌）[63]的增殖。双歧杆菌的丰度降低被认为是与儿童肥胖发生发展密切相关[64]；补充加氏乳杆菌可有效减少肥胖成人的内脏脂肪含量和腰围[65]；Akk菌被证明可通过诱导宿主褐色脂肪燃烧[66]、改善宿主脂质代谢和葡萄糖稳态[67]及增加宿主全身能量消耗和粪便能量排泄[68]来控制肥胖。岩藻多糖对肠道菌群的调节作用受分子组成影响，I型岩藻多糖可显著增加肠道瘤胃球菌（Ruminococcaceae）的数量，II型岩藻多糖可促进乳杆菌（Lactobacillus）的生长[69]。总之，岩藻多糖可通过改变肠道菌群结构以改善代谢问题和降低疾病风险。

3 小结与展望

以褐藻酸和岩藻多糖为代表的褐藻多糖由于其广泛的生物活性和安全无毒副作用的特性，近年备受关注。目前关于其健康功效的研究已有很多，但大多数是在细胞系或动物模型上完成的，临床试验证据较少。肠道菌群在人体代谢过程中有重要作用。由于肠道菌群存在普遍的个体差异性，膳食干预的结果亦会因个体而异，在膳食干预前评估肠道菌群结构有助于提高褐藻多糖的代谢调节效果，因此未来需利用多组学和大数据分析技术来指导和制定基于肠道菌群证据的褐藻多糖精准营养策略。总之，褐藻多糖是一类很有前景的抗肥胖和促进代谢健康的天然活性成分，一旦其构效关系和个性化应用参数被充分阐明，就可能生产出有助于解决慢性疾病防控问题的功能性产品或药品。