烯酰吗啉衍生物的合成

刘 娟, 张晨曦, 李 庆, 万东升, 王加辉, 薛志勇

(武汉纺织大学 化学与化工学院,湖北 武汉 430073)

卵虫病害是一种真核病原体,作为长期以来严重损害农作物产品的元首,其生长周期短、传播速度快且侵害范围广,给宿主带来灾难性的病害,严重威胁着农作物的成长,给农业作物相关领域的经济造成巨大损失[1-4]。随着农作物种植品种的不断增加,卵虫病害的危害日渐严重。当前,卵菌病毒防治主要分为3种方法:农业防治、生物防治和化学防治[5]。其中,化学防治作为卵菌病毒的主要依赖方法,使用了具有杀菌剂的农药来防治植物病害。

烯酰吗啉,作为肉桂酸的衍生物,是一种对卵菌病有专一杀菌活性的杀菌剂[6]。烯酰吗啉具有抑菌活性高、内吸传导性强等特点,其Z式结构具有杀菌活性,对抑制病菌作用很较为显著[7-9]。随着烯酰吗啉在内的杀菌剂在农作物卵菌病害中的广泛应用,农作物面临的抗药问题也越来越引起人们的重视。近年来,为了避免单一品种长期使用,进一步优化卵菌病害的预防与治疗效果,科研工作者随后又开发了氟吗啉、丁吡吗啉等新型高效的内吸性杀菌剂[10-12]。氟吗啉由于氟原子特有的性能如模拟效应、阻碍效应和渗透效应,使氟吗啉的杀菌效果倍增。丁吡吗啉的结构与烯酰吗啉相似,均含有吗啉环,并且对致病疫霉休止孢的萌发及孢子囊的产生都具有显著的抑制作用。然而,烯酰吗啉衍生物引入具有活性基团的羧基基团后[13-16],具有高效杀菌剂的特点,在卵菌病害中表现出较好的应用前景。

基于此,本文以烯酰吗啉和叔丁醇钾为原料,通过酯化水解,引入哌嗪-1-羧酸叔丁酯,三氟乙酸水解,引入4-溴丁酸叔丁酯,三氟乙酸水解五步反应,设计并合成了一种含有丁酸结构的烯酰吗啉衍生物5(图1)。并探讨了水解试剂种类与用量、反应温度以及原料投料比对纯化分离的影响,最终以较好的收率实现了目标产物的合成,为后面合成一类新型烯酰吗啉衍生物提供了新的思路。

图1 烯酰吗啉衍生物的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker ADV ANCE Ⅲ 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS内标);XE-VOg2-XS型质谱仪;TENSOR27型布鲁克红外光谱仪(KBr压片,分辨率不低于0.5 cm-1);

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 化合物1的合成

将10.00 g(0.03 mol)烯酰吗啉,17.40 g(0.16 mol)叔丁醇钾,0.92 g(0.05 mol)水加入圆底烧瓶,再加入80.00 mL四氢呋喃,搅拌使其溶解。80 ℃加热回流,反应3 h。抽滤得到滤液,加入盐酸调至pH=6,再次抽滤得到滤液,残余物浓缩,加水洗涤,加入二氯甲烷萃取,有机相旋干,得粗产品。经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯 ∶石油醚=1 ∶4,V∶V)纯化得白色固体化合物1。产物包含Z型和E型2种构型。

E式构型,3.95 g,收率48%;1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 7.36～7.13(m, 4H), 6.83～6.74(m, 3H), 6.28(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.81(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 75 MHz)δ: 170.74, 151.81, 150.92, 148.85, 136.92, 132.88, 130.74, 128.63, 128.16, 122.47, 114.80, 110.89, 110.66, 77.36, 77.04, 76.72, 55.98, 55.95; MS(ESI)m/z: 388.9{[M+H]+}; IRν: 3004.01, 2934.19, 2820.80, 1660.10, 1589.68, 1507.12, 1445.34, 1260.87, 848.51, 601.45 cm-1。

(2) 化合物2的合成

将3.00 g(9.41mmol)化合物1和1.76 g(9.45 mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯,2.72 g(14.2 mmol) 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-Cl), 0.11 g(0.91 mmol) 4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入圆底烧瓶,再加入30.00 mL二氯甲烷溶解,室温反应,搅拌3 h,浓缩加水搅拌,加入二氯甲烷萃取,有机相旋干,得粗产品。经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯 ∶石油醚=1 ∶2,V∶V)纯化得白色固体化合物23.89 g,收率85%;1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 7.35～7.21(m, 4H), 6.81～6.77(m, 3H), 6.28(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.50～3.48(m, 2H), 3.28～3.26(m, 4H), 3.03(s, 2H), 1.44(s, 9H);13C NMR(CDCl3, 75 MHz)δ: 167.13, 154.41, 149.87, 148.82, 137.22, 133.08, 130.82, 128.60, 121.18, 119.38, 110.98, 110.79, 80.40, 77.35, 77.03, 76.72, 55.98, 55.95, 46.11, 41.05, 28.34, 20.51; MS(ESI)m/z: 319.8{[M+H]+}; IRν: 3455.16, 2978.94, 2858.99, 2580.31, 1696.50, 1512.70, 1413.04, 1238.79, 857.46, 692.16 cm-1。

(3) 化合物3的合成

将3.0 g(7.19 mmol)化合物2置于圆底烧瓶,加入5.00 mL二氯甲烷溶解,再加入2.00 mL三氟乙酸,室温反应搅拌过夜。旋干,加入二氯甲烷溶解,加水洗涤,加入氢氧化钠调至pH=7。加入二氯甲烷萃取,有机相旋干,得到淡黄色固体化合物32.64 g,收率95%;1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 7.36～7.20(m, 4H), 6.81～6.77(m, 3H), 6.27～6.19(d, 1H), 4.40(s, 1H), 3.90～3.82(m, 3H), 3.81～3.79(m, 3H), 3.61(m, 2H), 3.39～3.37(m, 2H), 2.70～2.63(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 75MHz)δ: 166.85, 149.63, 148.71, 146.99, 146.06, 145.70, 133.24, 130.67, 128.51, 122.17, 119.20, 112.57, 110.79, 55.95, 50.60, 44.56, 40.78; MS(ESI)m/z: 488{[M+H]+}; IRν: 3421.14, 2934.19, 2836.32, 2605.37, 1598.64, 1512.70, 1440.49, 1254.31, 823.44, 576.39 cm-1。

(4) 化合物4的合成

将2.00 g(5.17 mmol)化合物3, 1.28 g(5.72 mmol) 4-溴丁酸叔丁酯,0.86 g(6.25 mmol)碳酸钾置于圆底烧瓶,加入适量N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解,室温反应。旋干干燥,加乙酸乙酯溶解,有机相旋干,得到粗产品。经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯 ∶石油醚=4 ∶1,V∶V)纯化得棕色油状液体化合物42.34 g,收率85%;1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 7.34～7.21(m, 4H), 7.86～7.75(m, 3H), 6.26～6.20(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82～3.80(m, 3H), 3.59(s, 2H), 3.35～3.31(d, 2H), 2.36～2.19(m, 6H), 2.04～2.02(m, 3H), 1.74～1.68(m, 2H), 1.43(s, 9H);13CNMR(CDCl3, 75MHz)δ: 172.50, 167.06, 166.77, 149.79, 149.54, 148.80, 146.01, 139.45, 137.33, 133.13, 130.93, 129.51, 121.15, 119.61, 112.62, 110.78, 57.23, 55.90, 52.37, 51.98, 45.67, 40.52, 33.04, 28.09; MS(ESI)m/z: 530.1{[M+H]+}; IRν: 3443.82, 2934.19, 1723.36, 1632.65, 1517.48, 1460.78, 1362.92, 1254.31, 830.61, 644.42 cm-1。

(5) 化合物5的合成

将2.00 g(3.77mmol)化合物4置于圆底烧瓶,加入5.00 mL二氯甲烷将其溶解,再加入2.00 mL三氟乙酸,室温反应搅拌过夜。旋干,加入二氯甲烷溶解,经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯 ∶甲醇=4 ∶1,V∶V)纯化得粉色固体化合物51.64 g,收率92%;1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 7.38～7.22(m, 4H), 6.81～6.76(m, 3H), 6.23～6.16(d, 1H), 3.89(m, 3H), 3.81～3.78(d, 3H), 3.60～3.58(s, 2H), 2.96～2.79(m, 3H), 2.34～2.29(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.82(m, 2H), 1.28～1.24(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 75MHz)δ: 167.15, 166.84, 150.18, 149.86, 148.93,147.05, 138.73, 137.27, 135.04, 130.66, 129.50, 128.78, 121.34, 118.11, 112.84, 110.91, 60.42, 56.15, 51.02, 43.99, 31.24, 21.06, 14.20; MS(ESI)m/z: 474{[M+H]+}; IRν: 3446.21, 2943.14, 2589.26, 1687.55, 1635.04, 1515.09, 1430.95, 1268.03, 830.61, 585.55 cm-1。

此次实验用廉价易得的烯酰吗啉和叔丁醇钾为起始原料,合成了一种含有羧基基团的烯酰吗啉衍生物,并对关键步骤的合成工艺进行了优化,包括反应温度,水解试剂种类及其用量。

2.1 水解试剂种类以及投料比对反应的影响

为了考察水解试剂种类对烯酰吗啉酯化水解反应的影响,设置烯酰吗啉与水解试剂的物质的量之比为1 ∶6,研究不同水解试剂对反应收率影响,结果如表1所示。由表1可知,当水解试剂选择叔丁醇钾时,收率最高为85%,所以叔丁醇钾用于烯酰吗啉酯化水解反应为最佳。

表1 水解试剂种类对烯酰吗啉酯水解反应的影响

表2考察了烯酰吗啉与叔丁醇钾的物质的量之比对烯酰吗啉酯水解反应的影响,由Entry 1～3可知,当烯酰吗啉与叔丁醇钾的物质的量之比大于1 ∶6时,水解产物的收率较低,这是因为叔丁醇钾作为水解试剂,不能将烯酰吗啉完全酯化水解。当叔丁醇钾的用量不足时,会得到部分未完全反应的原料烯酰吗啉及些许副产物。当烯酰吗啉与叔丁醇钾的最佳物质的量之比为1 ∶6时,水解产物收率高达87%,经柱层析分离得到Z和E构型,E构型含量为48%,Z构型含量为37%。

表2 水解试剂投料比对烯酰吗啉酯水解反应的影响

2.2 温度对引入4-溴丁酸叔丁酯反应的影响

表3考察了不同温度对衍生物引入4-溴丁酸叔丁酯反应的影响。由表3可知,当温度为100 ℃时,收率最高为85%。当温度低于100 ℃时,随着温度逐渐升高,反应的收率逐渐提升。当温度高于100 ℃时,随着温度逐渐升高,反应收率呈逐渐下降趋势。

表3 不同温度对衍生物引入4-溴丁酸叔丁酯水解反应的影响

2.3 水解试剂种类以及用量对反应的影响

表4和表5分别为水解试剂种类以及三氟乙酸用量对脱Boc水解反应的影响,设定化合物2的用量为1 g,二氯甲烷用量为5 mL进行反应。由表4可知,当水解试剂选择三氟乙酸时,收率最佳。由表5可知,氟乙酸用量大于2.00 mL时,收率最高为95%。

表4 水解试剂种类对脱Boc反应的影响

表5 三氟乙酸用量对脱酸酐基团水解反应的影响

本文以烯酰吗啉和叔丁醇钾为原料,通过酯化水解、引入哌嗪-1-羧酸叔丁酯、三氟乙酸水解、引入4-溴丁酸叔丁酯和三氟乙酸水解五步反应,合成了一种新型烯酰吗啉衍生物,并优化了合成路线,对水解试剂、最佳物质的量投料比、反应温度以及试剂用量等进行探索。结果表明:当水解试剂为叔丁醇钾时,烯酰吗啉酯化水解收率最佳,且烯酰吗啉与叔丁醇钾的最佳物质的量投料比为1 ∶6时,反应收率为87%。引入4-溴丁酸叔丁酯至反应中且温度为100 ℃时收率最高为85%。当水解试剂在脱酸酐基团反应中为三氟乙酸,且三氟乙酸用量为2 mL时,反应效果最好,产品收率为95%。