完全劈离式肝移植的历史和现状

陆才德 周叶明

肝移植是终末期肝病和符合标准肝恶性肿瘤有效的治疗手段，但供肝短缺严重制约其应用，如何增加供肝来源成为肝移植基础和临床研究的一个热点问题。劈离式肝移植（split liver transplantation，SLT）即一肝二用或多用，可极大地提高供肝利用率，显著缓解供肝短缺的问题[1]。常规劈离式肝移植（convenient SLT，cSLT）将供肝分为右三叶和左外叶（成人-儿童），在不减少成人供肝来源的同时，可有效缓解儿童供肝短缺，已广泛应用于临床。完全劈离式肝移植（fullsize SLT，fSLT）则将供肝分为完全的左半肝和右半肝，分别移植给2位成人，可在短期内增加供肝来源，但受诸多因素影响而发展缓慢[1-2]。面临肝移植等待者不断增加，供肝短缺日益加剧的困境，fSLT近年重新引起了移植界的注意。本文就该术式的历史和现状及技术特点，结合宁波市医疗中心李惠利医院近年开展fSLT经验作一述评，为临床工作提供参考。

1 SLT发展简史

1988年德国学者Pichlmayr首创SLT，将1个供体肝脏劈离成右三叶和左外叶，分别供给成人及儿童受者取得成功[3]。稍后Bismuth团队进行了完全左右半肝的SLT，首次将1个供肝移植给2位成人受者[4]。为了区别这两种术式，通常称前者为cSLT，后者为fSLT[2]。随着活体肝移植（living donor liver transplanta‐tion，LDLT）的发展，加深了对肝脏劈离的理解，推动了SLT理念的更新[5]。借助LDLT技术，1996年Rogiers首次开展血流动力学指标稳定脑死亡捐献者的在体供肝劈离，避免供肝热缺血并缩短冷缺血时间，以改善SLT的疗效[6]。由于cSLT在增加儿童供肝的同时并不减少成人供肝来源，疗效可与全肝移植（whole liver transplantation，WLT）媲美，在欧洲发展较快，1993—1999年，SLT在欧洲肝移植中的比例从1.2%提高至10.4%，并逐渐向全球推广[7]。意大利2015年起制定了捐献供肝可劈离标准，对符合“可劈离标准”的供肝推行国家强制性劈离政策，以增加SLT的比例和儿童供肝的来源[8]。20世纪80年代，欧美儿童肝移植受者的等待死亡率为40%，而如今下降到5%～10%，这得益于SLT和LDLT扩大了供肝池，减少了受体等待时间[9]。目前在全球范围内，cSLT已成为儿童供肝的主要来源之一[1]。但fSLT的发展远不及cSLT，亦难以与LDLT匹敌，美国器官分配联合网（United Network for Organ Sharing，UNOS）报告2016年8 082例肝移植中LDLT 367例，而无SLT[1]。fSLT发展缓慢的主要原因是该术式技术难度大，手术并发症多，再移植率和手术病死率高，有文献报道术后住院和1年死亡率可高达21%和31%[10]。意大利北部7个移植中心于1998年成立了fSLT协作组，在1998—2010年内共实施了fSLT 64例，结果术后严重并发症发生率（Clavien-Dindo分级≥Ⅲ级及以上者）高达64.1%，受者1年和5年存活率为73.2%和63.3%，显著低于WLT的87.2%和83.1%[11]。但fSLT可增加15%～28%的供肝数量，对缓解供肝短缺起到重要作用，有其不可或缺的地位[12]。随着围术期评估和手术技术的发展，近年来fSLT的疗效不断改善，一项荟萃分析报道365例fSLT受者1年生存率在68.3%～88.1%，3年生存率为77.3%，接近WLT[2]。中国大陆地区2002年后陆续有医疗机构开展SLT，但大多为cSLT，应用于2位成人受体的fSLT开展较少且疗效不佳；近年报道逐渐增多，疗效也得到改善[13-18]。

2 供受体的选择与匹配

2.1 供体的选择应尽可能选择脑死亡确认供体，上腹增强CT检查并进行计算机辅助的供肝三维重建和体积计算。由于SLT需对供肝进行在体或离体的肝实质劈离和管道分割，对供体和供肝的质量要求较WLT高，全球各大移植中心均制定较为严格的供肝可劈离标准[1]。意大利2015年将供者年龄在10～50岁，血流动力学指标稳定，ICU停留时间≤5 d，肝功能转氨酶≤正常标准的3倍，超声检查提示无脂肪变性的供肝定义为“可劈离”。对符合该标准的供肝需实施强制性劈离政策[8]。美国UNOS标准要求供者年龄＜40岁，BMI＜28 kg/m2，血流动力学指标稳定（接受单个升压药治疗），肝功能转氨酶≤正常标准的3倍。其他各国的标准大同小异。2020年我国《劈离式肝移植专家共识》提出可劈离标准为年龄＜50岁，BMI＜26 kg/m2，肝脏脂肪变性比例＜10%等[19]。本中心在临床实践中认识到，上述标准主要针对供儿童肝移植需要的cSLT，年龄限制较严格。而供成人移植需要的fSLT对年龄的要求应该与WLT相近，ICU停留时间亦不应限制太严，关键需排除严重的全身感染。本中心目前标准：（1）年龄≤55岁，如其他条件较好可放宽至60岁；（2）体重≥50 kg；（3）BMI≤25 kg/m2；（4）无脂肪肝或肝脏脂肪比例≤10%；（5）ICU停留时间不限但需排除全身感染；（6）血流动力学指标稳定或使用单个血管活性药物且用量较小；（7）肝功能指标（ALT、AST、总胆红素定量）≤正常标准的3倍；（8）血钠≤160 mmol/L。最终是否劈离由获取组医师术中探查决定[17-18]。

2.2 供受体匹配合适受体的选择和移植物与受体的匹配是fSLT成功的前提。为避免“小肝综合征”（small-for-size syndrome，SFSS）的发生，合适的移植物-受体质量比（graft to recipient weight ratio，GRWR）至关重要。在LDLT中，通常要求GRWR≥0.8%[20]。在fSLT中，考虑到供肝的热缺血和冷缺血引起的再灌注损伤，劈离时有效肝组织的丢失及难以避免的血管重建不充分可能带来的肝实质灌注或回流不足损伤，大部分学者建议GRWR≥1.2%[1]。近年研究发现，功能性移植肝体积（functional graft size，FGS）可能是决定移植肝和受者预后的更重要因素[21]。在满足GRWR的条件下，若FGS不足，SFSS仍有可能发生。FGS受肝脏基础病变、门静脉高压程度、管道吻合重建技术、缺血-再灌注损伤等多种因素的影响，必要时应适当上调GRWR标准[22]。此外，劈离的半肝移植物被认为是边缘供肝，故理论上受体的总体情况应该相对较好。但不少徘徊在死亡边缘的受体急需供肝，加上以终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分为标准的重病优先供肝分配政策，劈离半肝移植物仍难以避免被病情较重的患者所接受。如何平衡受体接受fSLT的获益和风险是今后研究的课题方向[23]。本中心根据实际情况在现阶段制定的受体标准：非二次肝移植；既往至多一次肝脏手术史；预估GRWR≥1.2%，如供体条件优越可适当放宽至≥1.0%；无或1～2级门静脉/肠系膜上静脉血栓形成；无严重血管变异[17-18]。

3 劈离与植入技术

3.1 完全左右半肝的劈离及管道的分配采用LDLT供肝切取技术，对脑死亡供体实施原位劈离已达成共识[1，6，10-11]。进腹后根据肝脏颜色、质地、大小再次评估是否适合SLT，怀疑脂肪肝时需行快速冷冻切片组织病理学检查明确脂肪肝比例。先切除胆囊，胰腺上方结扎离断胆总管，显露并悬吊肝右动脉及门静脉右支，不过分骨骼化左肝蒂。术中超声检查再次定位肝中静脉，阻断肝右动脉及门静脉右支，沿缺血线及肝中静脉右侧标记左右半肝劈裂线。游离肝脏，离断镰状韧带及左右三角韧带，离断肝胃韧带时需留意副肝左动脉的存在，如该动脉直径＞2 mm，需要保留并追溯到胃左动脉，以待重建。完全游离右半肝，结扎离断右肝后细小的肝短静脉，直径＞4 mm的肝短静脉予以保留。建立肝后隧道[24]，离断下腔静脉前方尾状叶直至右肝蒂，在下腔静脉前方，肝右静脉左侧及右肝动静脉内侧留置牵引带悬吊肝脏。不阻断肝门，超声外科吸引器（cavitron ultrasonic surgical aspirator，CU‐SA）离断肝实质，双极电凝及钛夹处理肝断面管道，2 mm及以上肝内管道需要0-1号丝线结扎，预防术后胆漏和出血。Ⅴ/Ⅷ静脉流出道血管牵引带保护后离断。肝实质离断后自胆总管断端置管行术中胆道造影，以精确定位胆道离断点，避免胆道变异造成失误（亦可暂不离断胆管，留待台下修整处理）。供肝胆管离断后，供者全身肝素化，供器官保存液灌注后按快速获取，移至台下，另获取双侧髂血管备用。对心脑双死亡或血流动力学指标不稳定的供体可采用全肝移植供体快速获取技术，移至台下，在持续器官保存液（4℃）滴注下应用CUSA进行肝实质劈离。操作过程中应尽量避免手接触供肝及热损伤，其他原则同在体劈离。

供肝管道分配：根据供肝的肝门部血管解剖特点，兼顾胆道的血供，并结合与受者的匹配程度，台下分割肝门部血管和下腔静脉（inferior vena cave，IVC）。依据血管分型和直径大小及受者血管特点，将肝动脉和门静脉主干分配给血管直径小、重建难度大的一侧。由于肝左动脉常分数支，口径细小，为提高动脉吻合成功率，常将腹腔干分给左半肝。门静脉主干则视供受者血管解剖特点决定归属，当Spiegel叶较大时，常将门静脉主干留给左半肝以保证尾状叶的血供。胆总管血供主要来自肝右动脉，故通常将胆总管留给右半肝。IVC的分配各移植中心多有不同，与多数中心将IVC留给右半肝不同[22，25-26]，本中心通常将IVC留给左半肝以保证尾状叶的静脉回流。近期笔者参照Broer‐ing等[27]理念，创新IVC劈离技术，根据左右半肝在IVC内膜上的开口，对IVC进行劈离和成型，既保证了左右2个半肝移植物的充分回流，又便于吻合，应用于临床未发现与腔静脉吻合口相关并发症发生[18]。

3.2 完全左右半肝修整技术（1）左半供肝修整：当腹腔干、门静脉主干及IVC留在左半肝，胆总管留给右半肝时，用6-0血管缝线连续或间断缝闭肝右动脉和门静脉右支断端开口，5-0血管缝线同法处理肝右静脉断端开口，同时注意缝闭由尾状叶回流至左右肝管汇合部的被离断的细小胆管开口，胆管和动脉不再做其他修整。当门静脉主干留给右半肝时，需注意缝闭尾状叶的门静脉分支开口，避免开放后的渗血。若胆总管留给左半肝时，需用6-0可吸收线间断缝闭右肝管断端。（2）右半供肝修整：在体劈离肝中静脉主干通常留给左半肝，肝脏Ⅴ/Ⅷ段静脉回流的重建是右半肝修整的核心。本中心参考日本Kayashima肝中静脉分型[28]，对术中劈离时直径≥5 mm的Ⅴ/Ⅷ段静脉支均予重建，直径＜3 mm时予以结扎或缝扎。对于直径3～5 mm的静脉支可参考经门静脉灌注时流量的大小，若流量较大（≥50 mL/min）、技术许可，亦应予以重建。重建的方法通常选用供者的“Y”形髂血管（静脉或动脉），使肝脏Ⅴ/Ⅷ静脉形成一个共同开口与IVC吻合，亦可各自桥接后直接与下腔静脉吻合。当肝脏Ⅷ段静脉紧贴肝右静脉开口时，两者可直接成形为一个较大的吻合口[17-18]。

3.3 病肝切除和供肝植入技术遵循LDLT手术原则，病肝切除时根据病情和可能获得供肝管道状况对肝门部管道切断位置进行调整，原则上应在肝门板离断肝动脉和门静脉左右支及胆管，以获得较长的管道利于随后的吻合，但需注意保护胆道血管丛[29]。fSLT无论左或右通常均采用背驮式，需保护好肝后IVC，特殊情况例外。右半肝移植时，侧壁钳阻断IVC后切除病肝，测量修整受者肝右静脉开口，使之与供肝开口匹配，4-0血管缝线连续吻合。原则上供肝和受者肝流出道吻合口径应≥3 cm。门静脉重建时在右肝后方置入冰大纱垫，既可减少吻合时的张力，亦可避免血管过长造成扭曲。肝脏恢复灌注后将Ⅴ/Ⅷ段架桥血管吻合于IVC（如修整时Ⅴ/Ⅷ段静脉已与IVC吻合，则此步骤省略）。根据血管口径，连续（≥3 mm）或间断（＜3 mm）缝合重建肝右动脉。原位重建胆管或胆肠内引流。左半肝移植也采用背驮式，遵循如下原则：（1）病肝切除时可先结扎切断门静脉右支和切断缝合肝右静脉；（2）病肝切除后修整成型肝中、肝左开口，与供肝已修整的IVC开口匹配后连续吻合；（3）门静脉重建应遵循“宁紧勿松”原则，注意吻合结束后左半移植肝移位可能，关腹前需在门静脉血流最通畅位置将左半移植肝镰状韧带固定膈肌上；（4）受者行胆管-胆管端端吻合时易成角或口径不匹配，常规留置“T”管；吻合困难时也可考虑胆肠吻合。当实际GRWR＜0.8%时，为避免SFSS的发生，需常规切除脾脏，术后应用生长抑素或特利加压素降低肝门静脉压力[30]。血管吻合完成后常规进行彩色多普勒超声测量血流[17-18]。

4 术后并发症与预后

如前所述，fSLT术后的严重并发症率以及术后3个月及1年死亡率高于WLT，是该术式发展缓慢的重要原因之一[10-11，22]。LDLT是一种特殊类型的SLT，故fSLT术后并发症与LDLT类似，主要为胆道和血管并发症及SFSS等[2]。

4.1 血管并发症由于fSLT需将1套供肝的出入肝血管分割为2套，供与2个受体吻合重建2套完整的出入肝血管，其技术难度远超通常的WLT[1-2]。Aseni等[11]报道64例fSLT，41例（64.1%）发生严重并发症45起（Clavien-Dindo分级≥Ⅲ级），其中包括肝动脉血栓形成在内的血管并发症8起（17.8%），导致死亡3例，再移植2例。近期荟萃分析266例fSLT受者术后血管并发症为9.4%[2]。本中心50例fSLT中8例（16.0%）出现血管并发症11起，其中2例系开展SLT手术初期缺乏经验，在左半肝移植时，采用IVC替代的经典肝移植术式。由于IVC缺乏右肝实质的保护，受相对较大左尾状叶的压迫，较易出现IVC狭窄或血栓形成。此外肝动脉口径较细，门静脉保留较长或成角等均易导致吻合口狭窄或血栓形成。因此血管并发症的发生很大程度上与手术医师的技术相关，随着手术医师经验的积累和技术的熟练，经过一段时间的学习曲线，血管并发症的发生率将可显著减少。

4.2 胆道并发症胆道并发症被称为肝移植的“Achilles之踵”，对LDLT和fSLT更是如此[1-2]。Aseni等[11]报道41例（64.1%）发生严重并发症45起（Clavien-Dindo分级≥Ⅲ级）中胆道并发症24起，主要为胆漏和胆道狭窄，其次为胆道吻合口坏死或裂开，因胆道并发症死亡2例。一项荟萃分析了308例fSLT患者，胆道并发症高达25.6%[2]，其中以胆漏更多见，胆道狭窄的发生率与WLT无明显差异[2]。本中心50例fSLT胆道并发症发生率为18.0%。相关研究表明，胆道吻合技巧、移植肝胆管缺血再灌注损伤、供肝热缺血及冷缺血过长是胆道并发症发生的高危因素[31]。注意保护胆道血供，对胆道直径≤3 mm及不带胆总管的供体常规“T”管留置，采用显微胆管吻合技术，可降低胆道并发症的发生率[17-18]。

4.3 SFSS SFSS是一种临床综合征，指肝移植后第1周肝脏血供正常出现黄疸，凝血功能障碍和腹水等一系列表现，系部分肝移植物功能不足以维持代谢需求引起的[32]。SFSS诊断的前提是：部分肝移植，GRWR＜0.8+门静脉血流量＞250 mL/min/100 g。符合下述标准中任2项即可诊断为SFSS，（1）腹水：术后1周每天腹水量＞1 000 mL，连续3 d；或术后14 d仍＞1 000 mL；或术后28 d仍＞500 mL；（2）高胆红素血症：术后1周胆红素＞85.5 μmol/L，连续3 d，或术后第14天仍＞85.5 μmol/L；（3）国际标准化比值（international normal‐ized ratio，INR）：术后1周连续3 d INR＞2；（4）意识改变，3～4级肝性脑病。在门静脉高压的情况下，移植物大小不匹配引起的肝内血管床减少，使得每克肝组织的门脉血流量增高，导致门静脉压力升高和对肝窦的剪切应力升高。对肝窦这种剪切应力可引起肝窦内皮细胞损伤，从而导致随后的肝细胞损伤和细胞死亡。SFSS移植肝的组织病理学特征为肝细胞气球样变、脂肪变性、小叶中心坏死和肝实质淤胆。为预防SFSS的发生，术前需精准评估供受体的肝体积比，来自多项研究的合并标准如下：（1）GRWR＞1%；（2）GRWR 0.8%～1%的年轻供者（＜35岁）且无脂肪变性；（3）GRWR 0.7%～0.8%的年轻供者（＜35岁）并且无脂肪变性，同时受者MELD评分＜15分。小体积移植物不应用于MELD评分高的受者。但在劈离过程中，由于较长的冷缺血时间、部分肝组织缺血坏死等原因，其实际具有功能的供肝体积往往小于所测得体积。SFSS外科治疗目的是调节和减少门静脉血流量，减轻肝静脉淤血，并通过肝动脉缓冲效应增加肝脏供氧。（1）分流手术：包括肠腔静脉分流、部分门腔分流、脾肾分流；（2）脾切除术：目的是降低门静脉压力；（3）脾动脉结扎/栓塞：早期试验表明，它可以改善小体积供肝或门静脉高压供肝的预后。但上述3种术式都存在门静脉血栓形成的风险。肝静脉流出道的重建：保留肝中静脉的右半肝移植物可以简化静脉重建，提供良好静脉回流。有效重建肝静脉流出道对避免SFSS至关重要[26]，笔者经验原则上供受者流出道吻合口均应≥30 mm，比例为1.0∶1.2，即受者侧吻合口应大于供者侧；如吻合口＜30 mm，可沿侧壁剪开成形。目前临床上内科治疗方面有效的药物研究较少，其中生长抑素应用最广，多用于脾静脉栓塞/结扎术后，其在再灌注的关键时期能减少门静脉血流量，保护肝窦内皮细胞，对肝星状细胞也有直接的保护作用[1-2，32]。

5 预后和展望

近期一项含397例的荟萃分析报告fSLT术后3个月、1和3年移植物生存率分别是85.0%、75.7%和72.8%，患者的生存率分别是88.9%、80.0%和77.3%[2]。综合多数文献表明fSLT移植物和患者生存受损主要发生在术后早期，fSLT和WLT之间的最大差异来自于术后90 d和1年，而远期生存率相近。肝移植是目前挽救大量终末期肝病和部分肝恶性肿瘤主要方法，很多时候是唯一的有效途径，fSLT可成倍增加移植量，同时可给更多小体重女性患者提供救治机会，从而可有效减少肝移植等待患者的等待死亡率和等待时间。尽管目前fSLT术后并发症发生率较WLT高，近期疗效亦需进一步提高，但随着fSLT供受体围术期评估的精准和细化，技术的成熟和不断改进，fSLT无疑是安全可行的，其预后亦有望和WLT媲美。