心脏死亡器官捐献边缘供肝肝移植三例临床分析

王传磊 孙晓东 邱伟 石小举 陈玉国 吕国悦

肝移植是治疗终末期肝病的唯一有效手段［1］。随着等待肝移植的患者数量迅速增加，供肝短缺已成为制约肝移植发展的瓶颈。心脏死亡器官捐献(donation after cardiac death，DCD)扩大了供者池，适当缓解了供肝紧缺的矛盾，但是我国公民器官捐献率远低于国际平均水平［2］。随着手术技术和器官保存技术的进步，供肝纳入标准也相应变化，边缘供肝得以应用，但其存在术后移植肝原发性无功能(primary nonfunction，PNF)、原发性功能低下(primary disfunction，PDF)、迟发型移植物失活及疾病传染等风险，边缘供肝的应用主要取决于移植外科医师的判断以及受者的需要。合理应用边缘供肝可以取得良好的临床效果，有助于改善供肝短缺的现状。本文总结了吉林大学白求恩第一医院肝移植中心2015 年4 月至5 月施行的3 例DCD 边缘供肝肝移植受者临床资料，现报道如下。

1 临床资料

3 例边缘供肝供者均为男性，其中老年供肝1 例，重度脂肪变性供肝1 例，冷缺血时间延长(15.7 h)供肝1 例;死亡原因分别为:老年供者及冷缺血时间延长供者脑死亡原因为车祸外伤所致重度颅脑损伤，重度脂肪变性供者脑死亡原因为高血压脑病自发性脑出血。供者在捐献前均在我院神经创伤ICU 救治，老年供者及重度脂肪肝供者在当地医院行紧急救治后转入我院;冷缺血时间延长供肝供者直接到我院就诊。3 例供者均实施中国三类即脑-心双死亡器官捐献(donation after brain death awaiting cardiac death，DBCD)，确认供者脑死亡后可控性撤除生命支持系统及升压药物，在供者心脏死亡后实施器官捐献，所有器官捐献均由我院伦理委员会审批通过。3 例供者年龄、ICU 救治时间、捐献前相关实验室检查和供肝快速病理检查结果见表1。

2 结 果

接受3 例边缘供肝肝移植的受者中，女性2 例，男性1 例。3 例受者年龄、术前终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分、热缺血时间等临床资料见表2。老年供肝和冷缺血时间延长供肝受者原发病为乙肝后肝硬化、原发性肝癌，老年供肝受者符合杭州标准，冷缺血时间延长供肝受者经介入治疗后符合杭州标准。重度脂肪变性供肝受者原发病为乙肝后肝硬化、肝性脑病Ⅳ期、肝昏迷，患者术前状态差。手术方式均为经典原位肝移植，均采用四联免疫抑制方案:巴利昔单抗+ 甲泼尼龙+ 他克莫司+ 吗替麦考酚酯。甲泼尼龙术中均为500 mg +500 mg，不同的是肿瘤患者术后起始剂量100 mg，每天递减20 mg，口服泼尼松自10 mg 开始，每3 天递减5 mg，然后停用;无肿瘤患者术后起始剂量240 mg，每天递减40 mg，口服泼尼松自20 mg 开始，每周递减5 mg，然后停用。

老年供肝肝移植受者术后恢复顺利，肝功能恢复良好，未出现排斥反应。重度脂肪变性供肝肝移植受者术后肝功恢复差，术后1 周因移植肝PNF 再次行肝移植。冷缺血时间延长供肝肝移植受者术后恢复顺利，术后10 d 出现胆红素和转氨酶一过性升高，患者无明显临床症状，行磁共振胰胆管造影检查发现肝内胆管略有扩张，肝外胆管不扩张，未见明显胆管截断，考虑存在轻微胆管缺血，余未见明显异常;考虑为轻度急性排斥反应，增加免疫抑制剂剂量，将他克莫司由2.0 mg(2 次/d)调整为2.5 mg(2 次/d)，2 d 后复查肝功能恢复，受者恢复良好。3 例受者术后肝功能指标变化情况见图1 ～4。3 例受者术后第1 周每天复查肝脏彩超，各吻合口均良好，无吻合口狭窄，动脉流速、血流阻力指数及血流搏动指数良好。

表1 3 例心脏死亡器官捐献边缘供肝供者临床资料

表2 3 例心脏死亡器官捐献边缘供肝肝移植受者临床资料

图1 3 例心脏死亡器官捐献边缘供肝肝移植受者术后AST 变化

图2 3 例心脏死亡器官捐献边缘供肝肝移植受者术后ALT 变化

图3 3 例心脏死亡器官捐献边缘供肝肝移植受者术后血清总胆红素变化

图4 3 例心脏死亡器官捐献边缘供肝肝移植受者术后直接胆红素变化

3 讨 论

到目前为止，边缘供肝还没有一个明确的定义，作为与其相对应的概念，理想供肝的条件包括［3］:供者年龄＜40 岁，因创伤导致死亡，脑死亡后捐献器官，器官被切取时血流动力学稳定，无脂肪肝或其他任何潜在的慢性肝病以及无传染性疾病(传染病或肿瘤)。从广义上来说，边缘供肝主要有两大类［1］:(1)第一类是指术后可能存在高风险的技术性并发症和肝功能低下的供肝，如脂肪肝、无心跳供肝、老年供肝、劈裂式供肝以及长缺血时间供肝;(2)第二类是指受者术后可能感染传染性疾病或肿瘤的供肝，如血清学病毒抗体阳性、患有恶性肿瘤、有细菌感染的供者等。由此可见，DCD 供肝也属于广义的边缘供肝范畴，尤其是不可控的DCD 供肝。目前国内应用的DCD 供肝主要为可控性撤除生命支持的中国三类标准器官捐献，大量的病例统计显示DBCD 供肝与脑死亡器官捐献(donation after brain death，DBD)供肝肝移植术后移植物存活率无统计学差异。

3.1 老年供肝

近几十年来，世界范围内老年供者所占比例稳步上升，西班牙肝脏捐献者登记信息显示，2000 年15 ～45 岁的供者约占40.6%，而到2012 年这一比例降为20.9%［4］。60 岁以上的老年供肝有如下特点:肝脏较小，纤维化较重，多存在动脉粥样硬化、脂肪变性以及可能存在恶性肿瘤等，并且老年供肝合成、排泄及新陈代谢功能均不同程度减低，上述因素均影响移植后肝功能恢复［5］。Faber 等［6］比较了供者年龄＜50 岁、50 ～60 岁、61 ～70 岁和＞70 岁供肝肝移植受者的预后，结果显示他们在移植肝PNF 或PDF、转氨酶升高、排斥反应以及死亡率方面无明显差异，但年龄＞70 岁供肝肝移植受者术后胆道并发症增多。

因此，对于老年供肝，特别是60 ～70 岁的供者，应合理维护供者器官，尽量使供者生命体征保持平稳，尽量缩短肝移植术前在ICU 治疗的时间。老年供肝应用于肝移植时需要严格筛选，全面评估其潜在危险因素。评估老年供肝质量时，＞70 岁的供者供肝要慎用，尽量行肝穿刺活检;对于60 ～70 岁的供者，怀疑供肝质量时也应尽量行肝脏穿刺活检［7-8］。选择老年供肝受者时，尽量选择年龄偏大、但MELD 评分低的受者，术中尽量减少出血。

3.2 脂肪肝供肝

缺血再灌注损伤是影响肝移植术后移植物功能最重要的因素之一，研究表明脂肪肝较正常肝脏对缺血再灌注损伤更敏感，此类供肝，特别是重度脂肪肝供肝移植后更容易发生PNF［9-10］。脂肪肝病理分型分为两种:(1)弥漫性小泡或轻微脂肪变而无大泡沉积;(2)大小泡脂肪颗粒沉积或者大泡性脂肪变性［11-12］。脂肪肝临床分级通常分为:(1)轻度，肝细胞脂肪变性＜30%;(2)中度，肝细胞脂肪变性30% ～60%;(3)重度，肝细胞脂肪变性＞60%。脂肪变性的程度与PNF 的发生密切相关，正常供肝肝移植术后PNF 发生率只有2.5%，重度脂肪肝供肝高达80.0%，移植物存活率随脂肪变性的严重程度增加而下降［13］。

目前多数研究结果表明，小泡性脂肪变性供肝肝移植术后PNF 发生率与正常供肝肝移植无显著性差异［14］，基本可以放心使用［15］。轻度大泡性脂肪变性供肝与无脂肪变性供肝应用于病情相似的受者，除了脂肪变性之外其他因素基本无差异的情况下，预后无统计学差异，特别是移植物长期存活方面［16］。中、重度大泡性脂肪变性供肝可能因为严重的缺血再灌注损伤，导致受者出现PNF、移植肝早期肝功能不良，受者和移植物生存率降低的风险大大增加［17-18］。但在紧急情况下或不伴有其他危险因素时可以考虑［14］，相关危险因素包括:高体质量指数，ALT ＞170 U/L，合并2 型糖尿病，严重酗酒史，肝脏超声显示脂肪变性＞30%。

3.3 冷缺血时间延长供肝

冷缺血时间延长是导致供肝冷保存损伤的主要原因，甚至比年龄更为重要。超过14 h 的冷缺血时间将加重供肝冷保存损伤，导致受者术后恢复时间延长、胆管狭窄和移植肝存活率下降［19］。不同冷缺血时间可能对肝内胆管上皮细胞的损害不同［20］。陈国勇等［21］研究也证实，冷缺血时间越长，对胆管细胞原纤毛结构及功能的损害也就越大。但是，随着器官保存技术的发展，越来越多的研究结果表明，供肝能耐受的热缺血及冷保存时间超过原来认为的时间［22］。Qing 等［23］报道无热缺血损伤的供肝及胆管组织可以耐受长达48 h 的UW 液冷保存。

冷缺血时间延长供肝可通过增加器官保存液的灌注次数以适当缓解术后肝功能恢复延迟情况。我们认为通过增加器官保存液的灌注次数改善了供肝内部的微环境，使其能保持器官的良好状态，加速细胞代谢产物的排出，同时使供肝内部的温度尽可能维持在最佳的器官保存温度范围内，减少器官冷缺血时间内的肝细胞损伤。

目前我国应用的DCD 供肝普遍存在冷缺血时间延长的问题，如何合理、有效安排捐献过程及手术过程的衔接，探索冷缺血再灌注损伤的机制，减少冷缺血过程中的供肝损伤都需要进一步研究。

4 总 结

目前研究比较认可的评价边缘供肝的变量包括［4，24］:年龄＞60 岁，ICU 停留时间＞4 d，冷缺血时间＞13 h，血压＜60 mmHg (1 mmHg =0.133 kPa)，持续时间＞1 h，血清总胆红素＞34 μmol/L，ALT ＞170 U/L，AST ＞140 U/L，上述变量每个计为1 分;使用多巴胺＞10 μg/kg，供者捐献前血清钠＞155 mmol/L，上述变量每个计为2 分。总分≥3 分者术后出现移植肝功能低下或移植肝存活率低的风险高。

既往多数移植中心倾向于将低风险供肝分配给术前评估风险较高的受者，然而美国一项大样本研究证实，MELD 评分＞20 分的受者可以从边缘供肝肝移植中获益，所以亟待移植的重病患者可以从任何类型的供肝中获益［25］。接受边缘供肝肝移植的受者并不是随机选择的，分配政策应基于实用、公平、减少移植等待患者的死亡率以及评估患者能否从移植中获益的原则，在审慎选择供者及合理匹配受者的前提下，边缘供肝能够安全运用，可以取得良好的临床效果。

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