基于DIC评分早期分层抗凝对改善脓毒症预后的有效性和安全性研究

贺志高, 肖凌, 陶文, 蒋普, 李静, 唐姗姗, 陈琳

重钢总医院重症医学科, 重庆 400038

脓毒症是一种全身炎症反应综合征,实质上是由炎症反应、凝血活化、纤溶抑制综合作用引发的级联反应过程[1-2]。凝血功能异常及继发的弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)被广泛认为与疾病进展及预后相关,早期给予抗凝治疗可改善患者预后[3-4]。然而,由于脓毒症患者,特别是脓毒症早期凝血功能改变,常存在明显的异质性,抗凝启动时机及抗凝治疗强度尚缺乏明确的共识[5-7]。找寻适当的实验室指标或量化评分标准来判断抗凝治疗的范围及强度非常关键[8-10]。本研究按照DIC评分将脓毒症患者分为DIC组及脓毒症凝血病 (sepsis induced coagmation diseases,SIC)组,并进行早期分层抗凝治疗,观察各组凝血功能指标、乳酸、血肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)的变化,探讨按DIC评分分层治疗在脓毒症凝血治疗和预后方面的价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2020年10月—2022年5月在本院治疗的脓毒症患者265例。纳入标准:①符合2016年国际脓毒症指南(3.0版)诊断标准[11];②成年患者;③无肝素过敏史;④经本院伦理委员会批准,患者及家属知情同意。排除标准:①伴随急性心脑血管及血栓性疾病、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、原发性纤溶亢进、严重肝病、原发性抗磷脂综合征、其他严重原发血液病患者;②长期使用免疫抑制剂或免疫功能低下者;③依从性差,不配合治疗者;④中途放弃治疗者。根据DIC和SIC评分进行分组,将患者分为观察组(DIC组89例和SIC组92例)和对照组84例。3组性别、年龄等一般资料差异无显著性(P>0.05;表1),具有可比性。

表1 3组临床一般资料比较

1.2 DIC和SIC评分方法

根据国际血栓与止血委员会显性DIC及SIC评分标准进行评分[12]。脓毒症DIC单项评分:凝血酶原时间(prothrombin time,PT)延长(≤3 s为0分,3～6 s为1分,>6 s为2分);血小板计数[≥100×109/L为0分,(50～100)×109/L为1分,<50×109/L为2分];纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)水平(≥1.0 s/L为0分,<1.0 g/L为1分);D-D或纤维蛋白降解产物(无增加为0分,中度增加为2分,显著增加为4分)。积分≥5分者诊断脓毒症DIC,每天进行计分。脓毒症凝血病(SIC)评分:器官衰竭评分(sepsis-related organ failure assessment,SOFA)1项阳性为1分,≥2项阳性为2分;血小板计数(100～150)×109/L为1分,<100×109/L为2分;PT-INR 1.2～1.4为1分,>1.4为2分;积分≥4分者诊断SIC[13]。

1.3 治疗方法

DIC组给予常规剂量低分子肝素抗凝治疗,注射用那曲肝素钙(烟台东诚北方制药有限公司)50 U/kg(最高不超过4 000 U),腹部皮下每天注射1次,连续7天。SIC组给予半量低分子肝素抗疑治疗,注射用那曲肝素钙25 U/kg(最高不超过2 000 U),每天1次,连续7天。对照组不予抗凝治疗。各组每日记录相关研究指标,连续1周。

1.4 检测方法

采集患者静脉血4 mL,采用全自动血凝仪(sysmex,CA-500)测定D-二聚体、FIB、PT、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplatin time,APTT)水平。采用全自动血细胞分析仪(迈瑞BC-30S)测定血小板计数。采用全自动生化分析仪检测BUN、乳酸、Scr水平,试剂和仪器均由美国博适公司提供。记录ICU住院时间、呼吸机使用时间和总住院时间;统计SIC组、DIC组和对照组28天病死率。同时记录显性出血事件。

1.5 APACHEⅡ评分和SOFA评分方法

采用急性生理及慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health status score Ⅱ,APACHEⅡ)评估患者病情程度,包括急性生理学评分、年龄、慢性健康状况评价等,总分0～71分,分数越高,患者病情越严重[13]。采用序贯SOFA评估病情严重程度,共对循环、呼吸等6个系统进行评估,总分24分,分数越高,患者病情越严重[14]。

1.6 统计学处理

数据分析采用SPSS 22.0软件,计量资料采用方差分析,计数资料采用χ2检验。P<0.05为组间指标间存在统计学差异。

2 结 果

2.1 各组ICU住院情况比较

SIC组ICU住院时间、呼吸机使用时间和总住院时间与对照组比较差异均无显著性(P>0.05);DIC组各时间均较SIC组及对照组延长(P<0.05);DIC组、SIC组和对照组28天病死率比较差异无统计学意义(P>0.05;表2)。

表2 各组ICU住院情况比较

2.2 各组治疗前后凝血功能指标比较

治疗后较治疗前比较,DIC组、SIC组的PT和APTT时间有所恢复,但仍较对照组延长(P<0.05),治疗后各组FIB、D-D水平、血小板计数减少(P<0.05),且治疗后DIC组FIB和血小板仍低于

SIC组及对照组,D-D水平高于SIC组和对照组(P<0.05),而SIC组与对照组比较差异无显著性(P>0.05;表3)。

表3 各组治疗前后凝血功能指标比较

2.3 各组治疗前后乳酸、BUN、Scr比较

DIC组、SIC组和对照组治疗后乳酸、BUN和Scr均较治疗前降低(P<0.05);DIC组仍高于SIC组和对照组(P<0.05;表4)。

表4 各组治疗前后乳酸、BUN和Scr比较 mmol/L

2.4 各组治疗前后APACHEⅡ、SOFA 评分比较

各组治疗后APACHEⅡ及SOFA评分均较治疗前降低(P<0.05);SIC组SOFA评分低于对照组(P<0.05),DIC组APACHEⅡ评分高于SIC组和对照组(P<0.05;表5)。

表5 各组治疗前后APACHEⅡ评分、SOFA评分比较 分

2.5 各组出血事件发生率比较

DIC组出血事件总发生率高于SIC组和对照组(P<0.05;表6)。观察期间各组均无凝血障碍所致致命性出血事件发生。

表6 各组出血事件发生率比较 例(%)

3 讨 论

本研究结果显示:SIC组ICU住院时间、呼吸机使用时间和总住院时间与对照组差异无显著性,但DIC组各时间均较SIC组和对照组延长。28天病死率比较,DIC组、SIC组和对照组差异无统计学意义;提示两种治疗方案均具有一定效果,但是基于DIC评分的治疗方案对预后的改善效果可能更好[15]。

本研究结果显示:DIC组、SIC组治疗后PT、APTT和D-D有所恢复,但仍较对照组高,同时减少血小板消耗,提示基于脓毒症DIC评分早期分层抗凝方案对凝血功能的改善效果可能更好。

根据DIC、SIC评分分层,进行不同强度的抗凝治疗方案,获得了一定的治疗效果,同时分层抗凝治疗可能有利于避免血栓栓塞性并发症的发生,同时,未发现明显的抗凝治疗相关的出血并发症增加。基于脓毒症广泛共识,低分子肝素的作用在本研究也得到了证实。根据DIC及SIC评分,或可指导抗凝治疗指征、时机、剂量的调整。

DIC组、SIC组治疗后乳酸、BUN和Scr均较治疗前降低;提示基于脓毒症DIC评分早期分层抗凝方案对减轻脓毒症所致肾损伤可能有一定效果,其机制可能与早期抗凝治疗改善肾脏微循环和肾皮质有效灌注有关。低分子肝素发挥抗凝作用也易导致使用者出血并发症增加,根据DIC评分分层选择常规或者低剂量的抗凝药物安全性可能优于常规剂量肝素化抗凝,达到抗凝治疗目标的同时,避免肝素的有害蓄积,尽量减少了明显的出血并发症[16]。

本研究参照DIC评分系统制定早期分层抗凝方案,DIC≥5分者基于常规剂量的低分子肝素,SIC≥4分者给予低剂量的低分子肝素。前面已经证实了分层抗凝方案显著改善了凝血功能,DIC评分与低分子肝素使用剂量及患者预后具有较好的相关性。

本研究初步显示,基于脓毒症DIC评分早期分层抗凝在脓毒症治疗中有较好的效果,可减轻脓毒症患者凝血功能损害,一定程度上降低器官损伤评分,减少机机械通气和ICU住院时间,在减少潜在的血栓栓塞性事件的同时,并未增加出血事件发生,由于本研究存在的局限性,其确切效果及安全性尚需更多的研究。