基于FAERS数据库对托法替布药物不良事件信号的挖掘与分析*

刘培尧,鄢荣,游蓝,陈力,黄琳

(1.四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院,成都 610041;2.四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心,成都 610041;3.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室,成都 610041)

托法替布是一种新型口服非受体酪氨酸激酶抑制剂,主要通过抑制JAK通路降低细胞因子信号传导,细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活,从而降低多种慢性炎症发生[1]。截至2022年1月,美国食品药品管理局(FDA)批准托法替布的适应证有5种,分别是类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、青少年特发性关节炎、强直性脊柱炎[2],其在斑秃[3]、白癜风[4]以及系统性红斑狼疮[5]的治疗作用也在进一步研究中。由于托法替布良好的治疗作用及广泛的应用前景,我国于2017年3月批准其适应证为类风湿关节炎的上市申请,截至2021年12月,共有15家国产仿制药获批上市[6]。2019年,该药通过国家组织医疗保险(医保)谈判的形式进入我国医保[7],2020年8月正式纳入国家组织药品集中采购第三批[8],使用量及范围逐年扩大。

由于托法替布不断扩展的适应证,其安全性越来越受到关注。2021年12月FDA的最新版说明书中,记载了严重感染、更高的全因死亡率、恶性肿瘤、较高的心血管事件、血栓形成等5个风险黑框警告[2]。为了评估托法替布不良事件及其与黑框警告的相关性,笔者基于FDA不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system,FAERS)数据,运用数据挖掘技术,检测托法替布的不良事件信号,以期为临床安全用药提供证据。

1 资料与方法

1.1资料来源 收集FAERS数据库中2017年第1季度至2021年第3季度共19个季度数据,导入MYSQL数据库软件。采用 “tofacitinib” “Xeljanz”对应数据库中drugname进行模糊匹配,从中筛选出药品通用名为tofacitinib,商品名为Xeljanz,且为首要怀疑药物的报告。

1.2方法

1.2.1数据处理 根据FAERS数据库特点,按说明书文件,只保留最后的案例(最大primaryid),以删除同一报告中重复记录,并且删除每个季度FDA发布的错误报告,保证报告的准确性。采用《国际医学用词典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)(24.0版)映射报告中涉及的首选语 (preferred terms,PT)和系统器官分类(system organ class,SOC)。

1.2.2不良事件信号挖掘 采用比例失衡法(measures of disproportionality)中报告比值比法(reporting odds ratio,ROR)[9]和综合标准法(medicines and healthcare products regulatory agency method ,MHRA法)[10-14]。通过四格表(表1)结合上述两种方法的计算公式(表2),按照阈值筛选出不良事件信号。排除与原发疾病密切相关的“肌肉骨骼及结缔组织疾病” “全身性疾病及给药部位各种反应”及“免疫系统疾病”SOC分类信号,并排除以“错误性漏服”等首选语(preferred term,PT)为代表的非药物因素信号的“各类损伤、中毒及操作并发症”后,将研究对象聚焦于报告例数、信号强度排名前列,与黑框警告相关的药物因素不良事件。

表1 比例失衡法所用四格表

表2 ROR法与MHRA法公式及阈值

2 结果

2.1托法替布的不良事件报告基本信息及信号检测结果 经过数据清洗,从数据库中共检索药物不良事件报告6 900 469例,其中涉及托法替布71 849例,报告人以女性为主;年龄中位数为61岁,以46岁以上中老年居多,报告国家以美国为主,见图1。

图1 托法替布不良事件报告基本信息

合并相同PT后得到不良事件4537种,共挖据出不良事件信号280个,分别按该ADE的报告数(a值)和95%CI下限值进行排序,展示前25位,见表3。

2.2不良事件信号累及系统器官 280个产生信号的PT,共累及系统器官20个,信号数排名前列的是:感染及侵染类疾病(108个),各类检查(43个),呼吸系统、胸及纵膈疾病(21个),胃肠系统疾病(20个);报告例数排名前列的是:感染及侵染类疾病(18 057例),各类检查(3961例),呼吸系统、胸及纵隔疾病(3711例),各类神经系统疾病(1978例),胃肠系统疾病(1732例)。见表4,5。

表4 托法替布不良事件的信号分类和报告数量

表5 托法替布主要不良事件信号与累及的系统器官

3 讨论

3.1托法替布主要累及系统器官及不良事件信号特点 感染及侵染类疾病是检出信号数和报告例数最多的系统器官,检出信号中包括多种细菌、分枝杆菌、真菌、病毒和其他机会致病菌引起的感染,提示托法替布引起感染风险较高,结合既往研究中发现的托法替布对带状疱疹病毒[15-16]和乙型肝炎(乙肝)病毒[17-18]有再激活的现象,建议在使用托法替布前,如患者有慢性或者复发性感染、具有严重或者机会性感染史、患有易于感染的基础病、有带状疱疹感染史,乙肝病史等,应充分评估治疗的风险和获益,并做好抗感染、抗病毒治疗的准备。

各类检查中检出的信号:“血胆固醇升高、肝酶升高”是较为常见的不良事件,一般采用对症治疗,也可降低托法替布用量或停用,均能得到相应缓解;挖掘出的信号中还包括结核菌素试验阳性、结核分枝杆菌复合检测阳性、分枝杆菌检测阳性等报告例数多,信号强度高的PT,提示托法替布对结核病患者的风险较高,故患者在使用前,对有过结核病史,及相关疾病风险区域接触史的患者,需要进行结核筛选,如结果呈阳性,应首先开始抗结核治疗。

呼吸系统、胃肠系统疾病是托法替布的常见不良反应,主要有口咽疼痛、呼吸道充血、便血、胃部疾病等,与说明书记载相一致,证实本研究的可靠性。

神经系统疾病在说明书中只记载失眠,但该系统器官中上报例数较多的PT是记忆受损,建议临床予以关注。

精神病类检出信号有:心境抑郁、气馁,是说明书中未载明的不良事件;虽然精神类疾病可能由多种因素造成,其相关性还待进一步研究确定,但是这两个PT报告数较多,且气馁的信号强度(ROR,95%CI下限为88.44)在所有检出信号中最高,提示在临床使用托法替布时,对患者精神状况应有所考虑,并且期待进一步前瞻性临床研究来确定其相关性。

3.2托法替布黑框警告相关不良事件信号特点 托法替布说明书载有黑框警告有:严重感染、更高的全因死亡率、恶性肿瘤、较高的心血管事件、血栓形成。2022年1月《新英格兰医学杂志》发表的一篇随机对照试验[19],表明托法替布的心血管和癌症风险相对较高,并且对比肿瘤坏死因子(TNF)有更高的全因死亡率。本次挖掘出的恶性肿瘤相关信号有眼内黑素瘤、滤泡中央淋巴瘤、皮肤癌、肺癌等,也与一项长期的全球性安全研究相一致[20],提示在使用托法替布时,有可能会增加患癌风险。心血管事件、血栓形成相关不良事件在本次研究中检出信号有肺血栓、动静脉血栓等,与SETYAWAN等[21]前期研究进行比较,虽然限于数据库的局限性,无法对比其发生率,但本研究在相对前期研究更短的研究时限内,发现的上报总的血栓不良事件的数量,和报告数排名前列的具体PT(血栓形成、 肺栓塞、深静脉血栓、肺血栓形成)报告数,都呈现上升趋势。

3.3局限性 本研究采用的FAERS数据库,虽然样本量大,为真实世界数据,但由于该数据库采用的是自发呈报系统,故时有发生少报、漏报、报告不准确等情况,可能会导致研究结果有所偏移;报告来源大部分是美国、加拿大等白种人国家,缺少黄种人及其他人种的数据资料,结果用于我国人群可能会有所差异。

由于缺少托法替布的使用数据,无法计算ADE的发生率,本研究运用ROR法和MHRA法,从统计学上分析托法替布和ADE之间的联系强度[12],但还是不能说明它们之间生物学上的因果关系,所得到的提示信息需要进一步的临床研究验证。

本研究针对2017年至2021年第三季度FAERS数据库中上报的托法替布的相关不良事件进行分析,采用ROR法和MHRA法进行信号挖掘,所得数据与现行说明书基本一致,进一步验证本研究的可靠性,为临床安全用药提供参考。使用托法替布可能会引起胆固醇、肝酶升高,可通过对症治疗或减量、停药得到改善;记忆力减退、心境抑郁、气馁等新发现的不良事件虽与药物使用的因果关系还待进一步确定,但临床在治疗中,关注患者神经系统相关疾病及精神状况是很有必要的。托法替布5个黑框警告均有相关信号检出,严重感染是最应被关注的,在使用前应充分评估患者感染的可能性,询问病患的结核、肝炎、带状疱疹病史,做好相关筛选检查;心血管事件和血栓形成不良事件报告数较前期研究有较大幅度增加;检出的恶性肿瘤相关信号也提示托法替布可能会增加患癌的风险;综上所述,在托法替布的使用中,应避免其用于有感染风险、血栓形成风险和肿瘤高危人群,其他患者在使用过程中,也要密切监护是否有发生感染、血栓的症状和体征,一经发现,立刻采用对应的临床治疗措施。