妊娠期中药应用安全性评价的思路与策略*

沈晓妍,谢小芳,沈浩,杨雪容,何元媛,4,杨柔,黎琪,刘雨晴,杨勇,4

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学医学院个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 610072;2.成都市青白江区人民医院药学部,成都 610300;3.四川省内江市第一人民医院药剂科,内江 641000;4.四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学医学院药学部,成都 610072;5.中国药科大学基础医学与临床药学学院,南京 210009)

妊娠期用药存在许多风险。研究显示,中药在妊娠期女性中的使用率达40%,而用药风险大多未知[1]。古代医者根据长期的用药经验总结了一套关于中医药的妊娠禁忌,但妊娠期中药应用的安全性评价需要更科学严谨的循证依据。目前已有学者尝试建立中药安全性评价的循证方法[2],但妊娠期应用中药的安全性评价仍然在探索中。笔者在本文主要通过对中药临床前研究与临床研究现状进行分析总结,探索妊娠期中药应用安全性评价的技术路线。

1 妊娠期中药应用的现状

由于受到传统认识的影响,中药通常被认为是天然无害的。妊娠期女性在妊娠早期有意或无意地使用中药,主要用于缓解轻微的恶心、呕吐、便秘、焦虑等症状。2012年对北京505例孕妇的调查研究显示,中药是妊娠期女性生病时的首选,主要用于安胎和治疗上呼吸道感染,其中58.5%的孕妇认为中药比西药更安全[3]。2015年一项中国的前瞻性队列研究显示,高达43.5%的孕妇在孕期服用中药,其中当归最受欢迎,用药的中位时间为妊娠后2～3个月[1]。中药在我国妊娠期女性中应用广泛,但其安全性评价主要依靠药品说明书或文献资料,缺乏科学的评价体系。因此,如何保障妊娠期女性用药安全是目前亟需解决的问题。

2 妊娠期中药应用安全性评价标准

1961年欧洲因“沙利度胺”在妊娠期止吐的运用导致了1万余名新生儿海豹肢畸形,称为“反应停事件”,该事件引起公众对妊娠期用药安全性的广泛关注。1979年美国食品药品管理局(FDA)根据药物对动物和人体胚胎或胎儿的致畸、致发育不良或功能障碍等风险的大小制定分级标准,将化学药物共分A、B、C、D、X五个等级。该分类方法过于简单,不能传递有效的妊娠期用药信息,可能导致错误的用药决策。2015年6月美国FDA废除妊娠用药安全分级标准,发布新的妊娠期和哺乳期的标示规则(pregnancy and lactation labeling rule,PLLR),要求药品生产商需在其药品说明书中提供妊娠期、哺乳期女性药物风险及获益的详细相关信息。妊娠部分要求提供妊娠期药物使用相关信息,如给药剂量及胎儿潜在的发育风险,包括“妊娠暴露登记” “风险概述” “临床考虑”及“数据”四个部分的内容[4],为妊娠期女性用药提供参考。

由于中药成分复杂,作用机制不明确,使其在妊娠期的安全性难以预测。目前,中药还没有按上述标准进行划分,一些学者尝试建立妊娠期中药应用安全性评价体系,杨继芳等[5]提出应根据中医辨证论治原则,结合现代胚胎干细胞实验及中药血清化学的研究方法,对中药的胚胎毒性进行综合评价。此外,王宇光等[6]提出应从现代药理毒理试验和循证药学的角度关注中药的安全性,并结合中药“有故无陨”“衰其大半而止”理论的思想,对照西药在妊娠期的安全分级标准,制定中药在妊娠期用药的五级分类标准(禁用、忌用、慎用、不确定、可用),在一定程度上指导妊娠期中药的使用。但目前我国仍未建立妊娠期中药应用的安全性评价标准,且现有的中药饮片或中成药在妊娠期用药的安全性信息尚不明确,给妊娠期女性使用中药造成了许多困扰。

3 妊娠期中药应用安全性评价的思路和策略

3.1重视对中医药经典关于妊娠禁用忌用慎用中药的研究和评价 经典的中医古典书籍包括《神农本草经》《本草经集注》《本草纲目》等。根据资料记载,妊娠期禁用的中药大多为毒性药品或药性峻猛、堕胎作用较强的中药;活血化瘀、行气导滞和攻下等作用的中药则归为慎用[6]。由于古典书籍记载的妊娠禁忌药主要考虑药物是否引起流产或堕胎,而忽略生殖遗传毒性,因而存在一定的局限性。2020年版《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)收录的中药材及饮片中具有整体毒性的84种,具有生殖毒性的95种。具有整体毒性的药材主要有,①大毒:川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蝥;②有毒:干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、制天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫黄、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾酥、三颗针、白屈菜、红粉、臭灵丹草、狼毒;③有小毒:丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸦胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、绵马贯众炭、蒺藜、鹤虱、大皂角、飞扬草、金铁锁、紫萁贯众、榼藤子、翼首草。

具有生殖毒性的中药材及饮片,①禁用:土鳖虫、黑种草子、干漆、三棱、水蛭、莪术、斑蝥、阿魏、闹羊花、丁公藤、川乌、草乌、全蝎、蜈蚣、罂粟壳、洋金花、巴豆、天山雪莲、大皂角、天仙子、麝香、猪牙皂、甘遂、京大戟、芫花、牵牛子、商陆、巴豆霜、千金子、千金子霜、朱砂、马钱子、马钱子粉、雄黄、轻粉、红粉、两头尖;②慎用:桂枝、肉桂、川牛膝、益母草、牡丹皮、王不留行、片姜黄、西红花、红花、苏木、虎杖、桃仁、凌霄花、急性子、卷柏、牛膝、三七、蒲黄、乳香、没药、小驳骨、牛黄、天花粉、芦荟、漏芦、禹州漏芦、制草乌、制天南星、附子、金铁锁、飞扬草、黄蜀葵花、天南星、白附子、草乌叶、制川乌、天然冰片、蟾酥、郁李仁、芒硝、玄明粉、大黄、番泻叶、枳壳、枳实、通草、瞿麦、薏苡仁、赭石、华山参、常山、禹余粮、苦楝皮、冰片、艾片、硫磺、绿矾、木鳖子。

中药的生殖毒性研究在中药妊娠期应用安全性评价中占有重要地位,一是通过古典书籍、文献资料等记载根据中药的性味、功效、毒性等进行中药安全性分类;二是通过现代实验的方法研究中药的生殖毒性和产生生殖毒性的化学成分与机制[7]。现代中药生殖毒性试验与化学药基本一致,包括一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验和围产期毒性试验[8]。古典医籍或《中国药典》中记载的妊娠期禁用或慎用部分品种已有现代生殖毒性研究的支持,如瞿麦的生殖毒性研究显示,10 g·kg-1瞿麦则可引起小鼠流产和死胎[9]。近年来中药毒理学研究发现,妊娠禁忌中药产生毒性的机制主要为抗早孕(如红花、益母草、半夏等),引产(如桃仁、牛膝、天花粉等)和致畸(如生草乌、芦荟、朱砂等)作用[10]。《中国药典》收载的妊娠期禁用和慎用的部分品种,其动物实验显示明显的生殖发育毒性,对动物实验数据与临床常用剂量进行分析发现,某些单味药致生殖毒性的剂量为《中国药典》推荐剂量的1～3倍,妊娠期女性应用时存在较高的风险,如大黄、附子、朱砂等[11];而部分中药致生殖毒性的剂量远高于推荐剂量,如生川乌(8.3 g·kg-1)、生草乌(13 g·kg-1)致大鼠生殖毒性的剂量为临床推荐剂量的10倍[12]。因此,对妊娠禁忌中药的生殖毒性研究还需与临床用药实际紧密结合。

中药妊娠期应用的安全性评价除参考生殖毒性研究数据外,还包括一般毒性、遗传毒性、致癌性等数据。半夏在《中国药典》1963年版中被收载为“妊娠禁用”药材,而在之后的版本中被收载为“有毒”药材,其化学成分研究发现半夏的毒性作用主要来源于其中的生物碱、草酸钙针晶及半夏蛋白等[13]。徐建亚等[14]对生半夏汤剂、生半夏粉混悬液进行毒理学研究发现,生半夏粉混悬液具有明显的急性毒性与生殖毒性,煎煮后其毒性明显改善。尽管生半夏汤剂的毒性较混悬液有所降低,但仍具有一定的生殖遗传毒性,妊娠期女性应避免使用。随着中药的临床前研究不断深入,中药药物成分研究、药理学研究、毒理学研究等均应作为妊娠期中药应用安全性评价的参考,为妊娠期女性使用中药提供依据。

3.2妊娠期中药应用安全性评价临床研究 药物临床研究是评价药物有效性和安全性的方法之一,由于伦理的局限,上市前药物临床试验通常不涉及特殊人群,因此妊娠期应用中药的安全性信息主要依靠上市后药物的安全性研究,队列研究和病例对照研究是其常用的研究方法。上官雪军[15]采用病例对照研究的方法,研究中药治疗妊娠期胆汁淤积症的疗效与安全性,治疗组采用中药方剂(白芍15 g,茵陈20 g,栀子10 g,柴胡12 g,生地10 g,金钱草15 g,郁金10 g,当归10 g,每日1剂,bid)联合熊去氧胆酸片(0.5 g·d-1),对照组给予熊去氧胆酸片(0.5 g·d-1),观察给药1周后两组患者瘙痒症状与实验室指标变化情况,以及分娩后围生儿与产妇的情况。结果治疗组缓解瘙痒症状与降低肝功能指标均优于对照组,且治疗组妊娠孕周延长、新生儿体质量增加改善情况也明显优于对照组,未发生宫内死胎、死产、新生儿窒息、产后严重出血等不良妊娠结局。临床研究是评价药品安全性的重要方法之一,能更好地反映药物对妊娠期母体及胎儿的影响,因此,妊娠期中药临床研究应作为其安全性评价的重要方法。

二次研究,如高质量的系统综述与基于随机对照试验(RCT)的Meta分析是评价药物安全性与有效性的最佳证据。虽然二次研究成本小、研究时间短,但结果受文献数量和质量的影响较大。2019年发表的一篇系统评价纳入74篇关于孕期和产后使用中药的临床研究,共计1 067 071例女性,发现大量使用甘草与早产相关性增加3.07倍,但在这些研究中,中药配方、剂量和暴露时间并没有统一的标准[16]。一项对滋肾育胎丸联合孕激素治疗先兆早产的Meta分析共纳入18项研究,其中仅5项研究设计合理,其余研究存在随机方法错误、未提及分配方案隐藏和是否盲法等问题,研究文献质量不佳[17]。

目前中药临床研究的数量快速增长,但证据质量及研究结果的可靠性较低,且存在基础研究与临床研究脱节的现象[18]。对质量不佳的临床研究进行系统评价可能导致错误的临床决策,因此,中药临床研究质量亟需加强。目前我国中药临床研究主要存在两个问题,一是研究方法尚不规范,存在偏倚风险;二是研究结局指标不明确,选择性结局报告等问题。为规范中药临床研究过程,提升中药临床研究质量,中医药研究者应加强循证医学方法的学习,使中药临床研究的设计、实施、分析和报告四个阶段更科学合理。

按照循证医学的思路对临床研究证据进行分级,并对其质量进行评价是中药安全性评价的重要组成部分。陈薇等[19]借鉴循证医学的理论与方法,结合中医药辨证论治的特色,建立随机对照研究、队列研究、病例对照研究、系统评价等研究的质量评价标准,同时针对中医药临床研究结局不明确的缺点提出了基于证据体的“核心结局”,并将其分为高、中、低三个级别,这项工作使中药临床研究证据的评价更具体化。

3.3妊娠期中药安全性评价的实践 循证药学是循证医学在药学领域的延伸,在促进临床合理用药与药物安全性研究中发挥重要作用。Phil Wifen教授在其《循证药学》一书中,将循证药学定义为“慎重、准确和明智地将当前所得最佳证据运用于患者的治疗决策”,并强调药学实践应当以证据为基础[20]。在临床实践中,以证据为基础的科学决策模式受到广泛的认可,如何探索一条符合中医药特色的妊娠期用药证据评价体系是亟需解决的问题。

我国学者对中药安全性评价的方法进行不断的探索。钱静华等[2]提出构建适合中医药特征的临床证据评价体系应当以GRADE系统方法学为基础,结合经典医籍医案及名家经验,以及科学化的专家共识,对临床证据进行分级。陈薇等[19]则根据中药临床研究的特点,结合国际循证证据评价体系,对中药临床研究安全性评价证据建立标准,将药物上市前研究与上市后监测纳入评价。GRADE标准主要采用4级标准,①高级证据:RCT,质量升高二级的观察性研究;②中级证据:质量降低一级的RCT,质量升高一级的观察性研究;③低级证据:质量降低二级RCT,观察性研究;④极低级证据:质量降低一级的观察性研究,系列病例观察,个案报道。中药安全性评价标准主要采用5级标准,①Ⅰ级:随机对照试验及其系统综述、队列研究及其系统综述;②Ⅱ级:上市后药物流行病学研究、Ⅳ期临床试验、主动监测;③Ⅲ级:病例对照研究;④Ⅳ级:病例系列/病例报告;⑤Ⅴ级:临床前安全性评价,包括致畸、致癌、半数致死量、致敏和致毒评价。

上述中药安全性评价标准纳入药物流行病学研究、中药临床前研究及临床研究,较之前的评价体系更完善。但妊娠期女性用药除了关注药物对母体的安全性,更注重药物对胚胎的影响。中医强调的是整体化和个体化,任何脱离个体治疗的证据评价都无法对患者作出正确的治疗决策。目前我国还没有对中药建立完整的安全性评价体系,通过前期的药学门诊咨询实践,结合《妊娠期药物致畸风险咨询技术规范》的妊娠期药物致畸风险咨询服务流程[21],笔者尝试建立妊娠期中药应用的风险评估方法。该方法通过对用药时胎龄的评估、生殖毒性评估、临床风险评估三个方面进行综合评价,见图1,帮助妊娠期女性最大限度的规避可能的风险。

图1 中药妊娠期安全性评价路线图

4 讨论

中药在妊娠期女性中的应用较为普遍,我国古代医者通过长期实践总结的用药经验具有重要价值。将经验转化为证据,需要经历科学的研究与探索。循证药学是中药妊娠期安全性评价的重要方法,该方法通过搜集临床研究证据并对证据进行综合评价,使患者获得最佳的治疗决策。近年来中药临床研究的数量呈上升趋势,但研究质量还需逐步提高,因此,目前需结合中医药的特色建立中药临床研究质量管理标准,逐步提高中药临床研究的规范性。张俊华等[18]提出,为深化循证药学在中医药领域的发展,将促进中药真实世界的研究,形成循证药学在中医药领域的方法学体系。

妊娠用药登记是真实世界研究的方法之一,是对上市后药物暴露风险进行评估的前瞻性队列研究,被推荐用于监测药品对胎儿的致畸性和描述妊娠期用药的获益与风险,对妊娠期药物应用的安全性进行主动监测[22]。2002年美国食品药品管理局(FDA)发布妊娠用药登记指南,通过建立妊娠用药登记平台,对孕妇使用的新药或可疑药物进行跟踪监测[23]。中国药学会医院药学专业委员会于2021年6月发布了《中国妊娠用药登记专家共识》[24],结合我国国情与妊娠期女性用药的特点,提出开展妊娠用药登记研究的具体方法,为妊娠期临床用药的安全性评价提供新策略。我国目前只对个别药物及病种开展了妊娠药物登记工作,尚未开展中药相关的妊娠用药登记研究。中药在我国妊娠期女性用药比例相较于其他国家更高,且中药在妊娠期临床应用研究尚未建立制度规范,为掌握我国妊娠期中药应用安全的相关数据,有必要开展中药妊娠用药登记工作,为妊娠期中药应用的安全性评价提供依据。

妊娠期中药应用的安全性评价是促进中药在妊娠期合理应用的基础,由于中药的使用方式通常来源于个人经验而缺乏科学严谨的试验验证,妊娠期女性使用中药使得胎儿暴露于未知的风险中。尽管中药生殖毒性研究与临床研究不断深入,但仍缺乏对临床用药的指导意义。因此,在中医药“辨证论治”原则的指导下,建设循证中药研究质量控制标准、开展妊娠期中药用药登记研究、促进基于证据的妊娠期中药安全性评价,这对于中药国际化发展具有重要意义,更是保障母婴用药安全、促进优生优育的重要措施。