坦度螺酮联合沙库巴曲缬沙坦治疗原发性高血压伴焦虑患者的疗效及机制▲

郭晓平 袁艳敏

(河北省沧州中西医结合医院心内二科,河北省沧州市 061000)

原发性高血压(essential hypertension,EH)指的是病因不明的血压升高性疾病,占高血压的90%～95%。EH以体循环动脉血压升高为主要特征,早期多无典型临床症状,部分患者会出现轻微头晕、疲劳、失眠、肢体麻木等症状,随着病情进展,可导致心、脑、肾、视网膜等一系列靶器官损害,严重影响患者的身心健康[1]。EH属于一种身心疾病,情绪因素、社会因素、环境因素等均可导致其发病。研究发现[2],焦虑是诱发高血压的独立危险因素,与无焦虑情绪人群相比,有焦虑情绪人群患高血压的概率增加。而长期高血压引起的靶器官损害及一系列躯体化症状,可引发或加重患者的焦虑情绪,二者之间可以相互影响,导致病情进展[3]。因此,临床上治疗EH伴焦虑的患者时,需要在积极控制血压的同时,重视抗焦虑治疗。坦度螺酮是5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)1A受体激动剂,主要用于治疗各种原因所致的焦虑[4]。沙库巴曲缬沙坦是脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦组成的复合制剂,具有降低血压、延缓或逆转左心房重构等作用,目前被广泛应用于心血管疾病的治疗[5]。为有效提高EH伴焦虑患者的临床疗效,促进患者临床症状的缓解,本研究给予EH伴焦虑患者坦度螺酮联合沙库巴曲缬沙坦治疗,观察其临床疗效并分析其作用机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020年1月至2022年1月在我院接受治疗的160例EH伴焦虑患者作为研究对象,使用随机数字表法将其分为观察组和对照组,每组80例。纳入标准:(1)EH的诊断符合《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[6]中的标准,即未使用降压药,非同日测量血压3次,收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg,如既往有EH病史,正在使用降压药,即使收缩压/舒张压<140/90 mmHg,也诊断为EH。(2)焦虑的诊断符合《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)》[7]中的标准,且焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)[8]评分≥50分,汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)评分[9]≥14分。(3)年龄18～80岁。(4)近3个月内未使用过抗焦虑药物、镇静催眠类药物。(5)意识清晰,无交流障碍和认知功能障碍。(6)自愿签署知情同意书。(7)对本研究所需药物无使用禁忌证。(8)无自杀行为或倾向。排除标准:(1)继发性高血压;(2)EH病情严重,已出现严重靶器官损害;(3)患有阿尔茨海默病、癫痫等神经系统疾病,存在脑卒中、脑肿瘤等严重脑器质性疾病;(4)伴有全身感染性疾病、血液系统、免疫系统疾病,或合并心、肺、肝、肾功能障碍;(5)有药物依赖史或酗酒史,有个人精神病史或精神病家族史,合并其他情感障碍;(6)近期有重大生活变故;(7)妊娠或哺乳期女性。观察组中男性43例、女性37例,年龄34～78(61.25±10.64)岁,EH病程3～22(6.72±1.98)年,1级高血压44例、2级高血压24例、3级高血压12例。对照组中男性39例、女性41例,年龄36～77(60.52±10.15)岁,EH病程2～21(6.53±1.82)年,1级高血压48例、2级高血压22例、3级高血压10例。两组上述基线资料差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 入组后指导所有患者进行合理锻炼、低盐饮食,嘱其戒烟、限酒、规律作息。在此基础上给予对照组患者沙库巴曲缬沙坦钠片[北京诺华制药有限公司,国药准字J20190002,规格100 mg(沙库巴曲49 mg/缬沙坦51 mg)/片]口服,200 mg/次,1次/d。观察组在对照组基础上加用枸橼酸坦度螺酮胶囊(四川科瑞德制药股份有限公司,国药准字H20060046,规格10 mg/粒)口服,1粒/次,3次/d。两组患者均连续治疗8周后接受相关评估。

1.3 观察指标

1.3.1 血压指标:治疗前后采用动态血压监护仪(Welch Allyn公司,型号:ABPM 7100)监测两组患者的24 h动态血压,白昼(06:00—22:00)每隔20 min测量1次,夜间[22:00—06:00(次日)]每隔30 min测量1次。动态血压参数包括白昼平均收缩压、白昼平均舒张压、夜间平均收缩压、夜间平均舒张压、24 h平均收缩压、24 h平均舒张压。评估患者的血压昼夜节律变化,如10%≤夜间收缩压下降率<20%则为杓型节律,否则为非杓型节律,夜间收缩压下降率=(白昼平均收缩压-夜间平均收缩压)/白昼平均收缩压×100%。

1.3.2 焦虑程度:治疗前后采用SAS、HAMA评价患者的焦虑程度。SAS包括20个条目,每个条目粗分计1～4分,标准分=总粗分×1.25,标准分满分为100分,≥50分提示有焦虑,评分越高则焦虑越严重。HAMA包括14个条目,每个条目计0～4分,满分56分,≥14分提示有焦虑,分数越高则焦虑越严重。

1.3.3 血管内皮功能:治疗前后收集患者空腹静脉血6 mL,置于肝素抗凝管内,4 ℃下以3 000 r/min离心15 min,取上层血清,分装后置入-80 ℃冻存待测。采用ELISA测定血清内皮素1、血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)水平,所用仪器为酶标仪(Bio-Rad公司,型号:680型),试剂盒均购自上海泽叶生物科技有限公司(批号:内皮素1为201912003、202010007、202108005,vWF为201911050、202008027、202105034)。采用硝酸还原酶法检测血清一氧化氮水平,所用仪器为可见分光光度计(上海元析仪器有限公司,型号:V-5100B),试剂盒购自上海沪峥生物科技有限公司(批号:20191108、20200923、20210715)。上述检测均按说明书严格操作。

1.3.4 其他血清学指标:治疗前后收集患者血清标本,方法同1.3.3。采用循环酶法检测血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平,所用仪器为生化分析仪(OLYMPUS公司,型号:AU640),试剂盒均购自英科新创(厦门)科技股份有限公司(批号:19100402、20080356、21060079)。采用ELISA测定血清核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)、白细胞介素(interleukin,IL)-1β水平,试剂盒均购自江西江蓝纯生物试剂有限公司(批号:NLRP3为1909082401、2006213804、2104130846,IL-1β为C191108402Z、C200905417Z、C210641069Z)。上述检测均按说明书严格操作。

1.3.5 不良反应:观察并统计两组患者在用药过程中出现不良反应的情况,包括头晕、头痛、咳嗽、高钾血症、嗜睡等。其中血清钾≥5.5 mmol/L诊断为高钾血症。

1.4 临床疗效判定标准 于治疗8周后参照文献[10]评估临床疗效。显效:头晕、头痛、心悸、疲劳、紧张、不安、心烦等临床症状体征较治疗前显著好转,舒张压与治疗前相比降低≥10 mmHg且恢复正常,或舒张压未恢复正常但与治疗前相比降低≥20 mmHg,SAS或HAMA减分率≥50%;有效:头晕、头痛、心悸、疲劳、紧张、不安、心烦等临床症状体征有所好转,舒张压与治疗前相比降低<10 mmHg但达正常水平,或舒张压与治疗前相比降低10～20 mmHg但未恢复正常,或收缩压与治疗前相比降低≥30 mmHg,SAS或HAMA减分率≥25%但<50%;无效:未达上述标准,甚至病情加重。减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析 使用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以(x±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验,组内比较采用配对t检验;计数资料以例数和百分比表示,组间比较采用χ2检验或校正χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后两组动态血压参数比较 治疗前,两组患者的白昼平均收缩压、白昼平均舒张压、夜间平均收缩压、夜间平均舒张压、24 h平均收缩压、24 h平均舒张压比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,两组白昼平均收缩压、白昼平均舒张压、夜间平均收缩压、夜间平均舒张压、24 h平均收缩压、24 h平均舒张压均较治疗前降低(均P<0.05),且观察组上述指标低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组动态血压参数比较(x±s,mmHg)

组别n夜间平均收缩压治疗前治疗后t值P值夜间平均舒张压治疗前治疗后t值P值观察组80142.53±7.34128.15±4.5614.885<0.00185.32±8.2971.05±4.7613.352<0.001对照组80141.98±7.75135.66±5.415.981<0.00185.18±8.4675.56±5.208.665<0.001 t值0.4619.4940.1065.722P值0.646<0.0010.916<0.001

组别n24 h平均收缩压治疗前治疗后t值P值24 h平均舒张压治疗前治疗后t值P值观察组80149.13±8.25135.31±5.3412.578<0.00187.23±9.2575.68±5.229.726<0.001对照组80148.67±8.57141.34±6.426.123<0.00187.48±9.4680.27±6.345.663<0.001 t值0.3466.4590.1694.999P值0.730<0.0010.866<0.001

2.2 治疗前后两组血压昼夜节律变化的比较 观察组和对照组治疗后杓型节律占比与治疗前相比均有提高,其中观察组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05),对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,观察组杓型节律占比高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组血压昼夜节律变化的比较[n(%)]

2.3 治疗前后两组SAS和HAMA评分的比较 治疗前,两组患者的SAS和HAMA评分比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,两组SAS和HAMA评分均较治疗前显著下降,且观察组SAS和HAMA评分低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组SAS、HAMA评分的比较(x±s,分)

2.4 治疗前后两组血管内皮功能指标的比较 治疗前,两组患者的血清内皮素1、一氧化氮、vWF水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,两组血清内皮素1、vWF水平均较治疗前降低,血清一氧化氮水平均较治疗前升高,且观察组血清内皮素1、vWF水平低于对照组,血清一氧化氮水平高于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后两组血管内皮功能指标的比较(x±s)

2.5 治疗前后两组血清Hcy、NLRP3和IL-1β水平比较 治疗前,两组患者的血清Hcy、NLRP3和IL-1β水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗后,两组血清Hcy、NLRP3和IL-1β水平均较治疗前降低,且观察组上述指标低于对照组(均P<0.05)。见表5。

表5 治疗前后两组血清Hcy、NLRP3和IL-1β水平的比较(x±s)

2.6 两组不良反应的比较 观察组不良反应总发生率为6.25%(5/80),与对照组5.00%(4/80)相比,差异无统计学意义(χ2=0.000,P=1.000)。见表6。

表6 两组不良反应的比较(n)

2.7 两组临床疗效的比较 观察组总有效率为92.50%(74/80),高于对照组的77.50%(62/80)(χ2=7.059,P=0.008)。见表7。

表7 两组临床疗效的比较(n)

3 讨 论

近年来,随着社会生活节奏加快、人们饮食及作息习惯发生改变,EH伴焦虑的患者日益增多,发病率呈明显升高趋势[11]。研究证实[12],EH与焦虑等负性情绪之间存在密切的相关性,焦虑可导致高血压患病风险明显增加,且高血压的病情严重程度随着焦虑的加重而加重。研究发现,焦虑情绪可增加交感神经兴奋性,使儿茶酚胺释放增多,导致小动脉收缩增强,外周阻力增加,进而使血压升高[13]。此外,交感神经兴奋性增高,可导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,引起水钠潴留,导致血压升高,主要表现为血压昼夜节律消失,血压杓型节律占比降低,甚至出现非杓型节律[14]。EH伴焦虑患者的血压波动性往往较大,血压昼夜节律异常,加之受到焦虑情绪的影响,可导致患者发生心脑血管疾病的风险明显增加。另外,长期高血压状态导致的靶器官损害及一系列躯体症状,会加重患者的焦虑情绪,情绪波动可使血压稳定性下降,影响降压药物的疗效,形成恶性循环[15]。因此,EH伴焦虑患者的临床症状体征要比单纯EH患者复杂,临床除了常规给予降压药治疗,还需重视抗焦虑治疗,但目前临床医生往往忽略了心理治疗的重要性,此类联合治疗在临床上应用较少。为此,本研究选用坦度螺酮联合沙库巴曲缬沙坦治疗EH伴焦虑患者,探讨联合抗焦虑治疗对此类患者的临床效果。

沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂,能同时抑制血管紧张素Ⅱ受体与脑啡肽,该药首先被获批应用于心力衰竭的临床治疗。但随着对该药物研究的深入,发现其在高血压的治疗中也可发挥良好的降压作用,并可对心、肾、血管等靶器官起保护作用。一项荟萃分析结果显示[16],相比于血管紧张素受体拮抗剂,应用沙库巴曲缬沙坦治疗EH可获得更好的降压效果。坦度螺酮是5-HT1A受体激动剂,是一种新型的抗焦虑药物,主要通过选择性激动大脑边缘系统的海马、杏仁核等部位的5-HT1A受体,抑制5-HT能神经活动,进而发挥抗焦虑作用。此外,长期使用坦度螺酮还可下调5-HT2A受体,发挥抗抑郁作用[17]。该药物不会影响学习与记忆功能,无耐受性与依赖性,安全性较高,患者依从性较好,目前在临床上已经广泛应用于抗焦虑治疗。袁艳敏等[18]的研究表明,在常规控制血压及对症治疗的基础上给予坦度螺酮治疗不仅能改善高血压患者的焦虑、抑郁情绪,还可改善非杓型高血压患者的血压昼夜节律,从而获得更佳的降压效果。本研究中,观察组患者治疗后总有效率达到了92.50%,高于对照组的77.50%。此外,本研究通过比较两组治疗前后动态血压参数、SAS和HAMA评分发现,治疗后两组各项动态血压参数均较治疗前降低,杓型节律占比均较治疗前升高,SAS和HAMA评分均较治疗前降低,且均以观察组的改善更明显。上述结果提示,沙库巴曲缬沙坦联合坦度螺酮治疗EH伴焦虑能有效缓解患者的焦虑情绪,维持血压稳定,改善血压昼夜节律,提高治疗效果。其原因在于,坦度螺酮作为一种新型的非苯二氮卓类抗焦虑药物,对原发性焦虑及各种继发性焦虑均有很好的治疗效果,患者的焦虑情绪得到有效缓解后,可减少机体儿茶酚胺水平,抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的异常激活,因此更有利于血压的控制及异常血压昼夜节律的恢复。

血管内皮功能损伤与EH的发生和发展密切相关。血管内皮不仅是血管平滑肌重要的保护屏障,也是重要的内分泌器官与效应器官。血管内皮功能障碍是诱发高血压靶器官损害的重要原因,而长期高血压状态也会导致血管壁负荷加重,引起或加重动脉粥样硬化,损害血管内皮功能[19]。内皮素1、一氧化氮均是重要的血管活性物质,其中内皮素1属于血管收缩因子,可增加血管阻力,加重内皮细胞损伤。一氧化氮为血管舒张因子,可抑制血管平滑肌细胞增殖与血小板聚集,保护血管内皮,抑制血栓形成。正常情况下,一氧化氮与内皮素1之间维持动态平衡,当血管内皮细胞发生损伤后,可导致大量的氧自由基释放,引起内皮素1水平异常升高,一氧化氮生成减少,血管活性物质大量释放,血管平滑肌收缩,进而导致血压升高。vWF是一种大分子蛋白多聚体,可促进血小板黏附与血栓形成,进而损伤血管内皮功能。本研究中,通过比较两组患者治疗前后的血管内皮功能指标得出,两组治疗后血清内皮素1、vWF水平均较治疗前降低,血清一氧化氮水平均较治疗前升高,其均以观察组的改善更明显。可见,相对于单用沙库巴曲缬沙坦,坦度螺酮联合沙库巴曲缬沙坦在改善EH伴焦虑患者的血管内皮功能方面更具优势。

EH伴焦虑的发生机制复杂,其产生可能与植物神经紊乱、免疫炎症反应等引起的神经系统损伤有关。NLRP3是核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族成员之一,广泛参与机体内免疫炎症反应,与各种心脑血管疾病、神经系统疾病等均有密切的相关性[20]。NLRP3可与凋亡相关斑点样蛋白、Caspase-1等组成蛋白复合体(炎症小体),激活后可使促炎蛋白酶活化,诱导IL-1β、IL-6等促炎因子分泌,激活全身炎症反应,造成血管内炎症损伤,诱发神经细胞凋亡、高血压、冠状动脉病变等[21]。朱新华等[22]发现,高血压患者的血清NLRP3、IL-1β水平高于健康人群,NLRP3与颈动脉内膜中膜厚度、SYNTAX评分(评估冠状动脉病变严重程度)均呈正相关,NLRP3可能参与了高血压及冠状动脉病变的发生及发展过程。近年来也有研究显示,焦虑患者的血清炎症因子水平较健康人群明显升高,且炎症因子表达水平与焦虑严重程度呈正相关,炎症因子可参与焦虑患者机体的免疫调节过程[23]。Hcy是一种含硫氨基酸,是蛋氨酸与半胱氨酸代谢的中间产物,其高表达与心脑血管疾病密切相关。正常情况下,人体内Hcy的产生与清除维持着动态平衡,其异常表达可打破该平衡,从而诱发相关疾病。Hcy表达过高可造成血管内皮细胞损伤,引起血管舒缩功能障碍,最终形成动脉粥样硬化。此外,Hcy也与焦虑关系密切,是影响焦虑的重要因子,一项研究显示,Hcy水平是影响高血压合并焦虑的高危因素[24]。Hcy可降低一氧化氮生成量及一氧化氮合酶活性,促进氧自由基生成,其高表达可降低人体甲基化与抗氧化能力,减少5-HT生成,引发或加重焦虑。罗宗等[25]认为,Hcy可使神经细胞凋亡程序被激活,降低细胞膜Na+-K+-三磷酸腺苷酶活性,影响神经细胞代谢,造成神经细胞损伤,进而导致情绪波动,且Hcy可对肌酸、磷酸肌酸水平产生影响,致使脑内能量代谢异常,影响患者情绪。本研究中,治疗后两组患者血清Hcy、NLRP3和IL-1β水平均较治疗前降低,且均以观察组的下降更明显。这提示与单用沙库巴曲缬沙坦相比,坦度螺酮联合沙库巴曲缬沙坦能更有效地下调EH伴焦虑患者的血清Hcy、NLRP3和IL-1β水平,从而抑制体内炎症反应,减轻血管内皮损伤,减轻焦虑情绪。

综上所述,坦度螺酮联合沙库巴曲缬沙坦不仅可安全有效地控制EH伴焦虑患者的血压,还可缓解患者的焦虑情绪,且效果优于单用沙库巴曲缬沙坦,其作用机制可能与更有效地调节血清Hcy、NLRP3、IL-1β水平及血管内皮功能有关。