压力反射激活疗法治疗射血分数降低型心力衰竭的Meta分析

黄志伟 蔡小桃 严斐斐 张 超

(武汉大学中南医院1 心血管内科,2 心血管超声医学科,湖北省武汉市 430071)

慢性心力衰竭是一种复杂的临床综合征,发病率和病死率均较高,是全球关注的公共卫生问题之一[1]。美国心脏病学会、美国心脏协会、美国心力衰竭协会在2022年联合更新了关于心力衰竭的管理指南,该指南依据左心室射血分数,将心力衰竭分为射血分数降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分数轻度降低型心力衰竭、射血分数保留型心力衰竭及射血分数改善型心力衰竭,推荐用于治疗心力衰竭的基础药物包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂/血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂四大类[2]。尽管在治疗心力衰竭方面取得了一定的进展,但随着人口老龄化的加剧,HFrEF在心力衰竭中的占比和病死率逐年上升,这种情况在常规治疗无效的晚期心力衰竭患者中更为显著[3]。研究表明,HFrEF的主要特征是交感神经被过度激活而副交感神经被抑制的自主神经失衡,导致血管收缩、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和心脏重塑,从而加重心力衰竭症状,加速疾病进展[4-5]。压力反射激活疗法(baroreflex activation therapy,BAT)通过刺激位于颈动脉窦的压力感受器,恢复交感神经与迷走神经的平衡,缓解心力衰竭症状,对心力衰竭的治疗具有积极的作用[6-9]。现阶段有关BAT治疗HFrEF的研究数量较少且结果并不完全一致,故本文对BAT治疗HFrEF的有效性和安全性进行系统评价,为临床实践提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、万方数据知识服务平台和中国知网数据库,检索关于BAT治疗HFrEF的研究,检索时限均从建库至2022年3月15日。此外,追溯纳入文献的参考数据,以补充获取相关数据。检索采取主题词和自由词相结合的方式,英文检索词包括heart failure、heart decompensation、myocardial failure、congestive heart failure、left-sided heart failure、left sided heart failure、baroreflex activation therapy等;中文检索词包括心力衰竭、压力反射激活疗法等。以PubMed数据库为例,其具体检索策略见图1。

图1 PubMed 数据库检索策略示例

1.2 文献的纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:(1)研究类型为临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT);(2)研究对象为临床确诊的HFrEF患者,且美国纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级为Ⅲ级、左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤35%;(3)试验组(BAT组)的干预措施为指南推荐的药物治疗(guideline-directed medical therapy,GDMT)联合BAT,对照组的干预措施仅为GDMT。(4)结局指标包括明尼苏达心力衰竭生活质量问卷(Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire,MLHFQ)评分[10]、6 min步行距离[11]、NYHA心功能分级、LVEF、心力衰竭再住院次数、心力衰竭再住院持续时间、全因死亡。

1.2.2 排除标准:(1)重复发表的文献、综述、评论、病例报告、动物实验;(2)数据不全或缺失,联系原作者仍无法获取;(3)非中英文文献。

1.3 文献筛选、资料提取和纳入文献的偏倚风险评价 由2名评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对,如遇分歧则咨询第3名评价员协助判断,如资料缺乏则尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读全文,以确定最终是否纳入。资料提取内容主要有:(1)纳入研究的基本信息,包括研究题目、第一作者、发表时间等;(2)研究对象的基线特征,包括样本量、年龄、性别、NYHA心功能分级、LVEF、随访时间等;(3)干预措施的具体类型;(4)偏倚风险评价的关键要素;(5)随访时间、所关注的结局指标及其评估结果。采用Cochrane风险偏倚评估工具[12]对最终纳入的文献进行偏倚风险评价,评价内容包括随机方法、盲法、分配隐藏、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源等。

1.4 统计学分析 使用RevMan 5.4软件进行统计分析。计量资料的效应量为均数差(mean difference,MD),计数资料的效应量为比值比(odd ratio,OR),效应量均给出点估计值及95%CI。采用χ2检验评估研究间的异质性(检验水准为α=0.05),同时结合I2检验定量判断异质性的大小。若各研究结果间异质性无统计学意义(I2≤50%且P>0.05),采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间异质性存在统计学意义(I2>50%或P≤0.05),则进一步分析异质性来源,在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图进行发表偏倚检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索得出相关文献71篇,经逐层筛选后,最终纳入6个RCT[8,13-17]。文献筛选流程及结果见图2。

图2 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征与偏倚风险评价结果 纳入的6篇文献,其中有4篇文献[13-16]根据治疗情况或原发病将患者分为不同组,每组均可分为BAT组和对照组,故将这4篇文献分解为8项研究,最终共纳入10项研究进行分析。10项研究共包含1 014例患者,由于部分研究存在失访、退出研究等情况,以最终的有效数据进行Meta分析。纳入文献的基本特征见表1。纳入文献的偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 MLHFQ评分:6篇文献[8,13-17](共10项研究)均分析了MLHFQ评分。各研究间异质性存在统计学意义(I2>50%或P≤0.05),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,BAT组与对照组的MLHFQ评分改善程度(干预后与干预前的评分差值)差异无统计学意义(P>0.05)。见图3。

图3 MLHFQ评分的Meta分析注:各组例数为剔除失访、退出研究等患者后的最终例数。

2.3.2 6 min步行距离:6篇文献[8,13-17](共10项研究)均分析了6 min步行距离。各研究间异质性存在统计学意义(I2>50%或P≤0.05),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,BAT组的6 min步行距离提高距离(干预后与干预前的距离差值)优于对照组(P<0.05)。见图4。

图4 6 min步行距离的Meta分析注:各组例数为剔除失访、退出研究等患者后的最终例数。

2.3.3 NYHA心功能分级:共3篇文献[13-14,16](共6项研究)分析了NYHA心功能分级。各研究间异质性存在统计学意义(I2>50%或P≤0.05),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,BAT组的 NYHA心功能分级改善程度(干预后与干预前的分级差值)优于对照组(P<0.05)。见图5。

图5 NYHA心功能分级的Meta分析注:各组例数为剔除失访、退出研究等患者后的最终例数。

2.3.4 LVEF:共有2篇文献[13,16](共4项研究)分析了LVEF,各研究间异质性存在统计学意义(I2>50%或P≤0.05),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,BAT组与对照组的LVEF改善程度(干预后与干预前的LVEF差值)差异无统计学意义(P=0.05)。见图6。

图6 LVEF的Meta分析注:各组例数为剔除失访、退出研究等患者后的最终例数。

2.3.5 心力衰竭再住院次数:共3篇文献[8,13,16](共5项研究)分析了心力衰竭再住院次数,各研究间异质性存在统计学意义(I2>50%或P≤0.05),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,BAT组的心力衰竭再住院次数(干预后的住院次数减去干预前的住院次数)少于对照组(P<0.05)。见图7。

图7 心力衰竭再住院次数的Meta分析注:各组例数为剔除失访、退出研究等患者后的最终例数。

2.3.6 心力衰竭再住院持续时间:共3篇文献[8,13,16](共5项研究)分析了心力衰竭再住院持续时间,各研究间异质性存在统计学意义(I2>50%或P≤0.05),故采用随机效应模型进行Meta分析结果显示,BAT组的心力衰竭再住院持续时间(干预后的住院时间减去干预前的住院时间)短于对照组(P<0.05)。见图8。

图8 心力衰竭再住院持续时间的Meta分析注:各组例数为剔除失访、退出研究等患者后的最终例数。

2.3.7 全因死亡率:共有4篇文献[8,15-17](共5项研究)分析了全因死亡率,各研究间异质性无统计学意义(I2≤50%且P>0.05),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,BAT组与对照组的全因死亡率差异无统计学意义(P>0.05)。见图9。

图9 全因死亡比较的Meta分析注:各组例数为剔除失访、退出研究等患者后的最终例数。

2.4 发表偏倚 针对各结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验,结果显示NYHA心功能分级、LVEF、心力衰竭再住院次数、心力衰竭再住院持续时间、全因死亡率的图形分布对称,提示不存在发表偏倚,见图10至图14;MLHFQ评分、6 min步行距离的图形分布不完全对称,提示可能存在发表偏倚,见图15、图16。

图10 NYHA心功能分级的漏斗图 图11 LVEF的漏斗图

图12 心力衰竭再住院次数的漏斗图 图13 心力衰竭再住院持续时间的漏斗图

图14 全因死亡率的漏斗图 图15 MLHFQ评分的漏斗图

图16 6 min步行距离的漏斗图

3 讨 论

颈动脉窦位于颈内动脉起始处,其窦壁的外膜深层有压力感受性神经末梢装置,即颈动脉窦压力感受器。BAT装置由脉冲发生器和一根电极导线组成,通过微创手术分别植于锁骨下方和颈动脉窦部[18]。脉冲发生器通过电极导线向颈动脉窦压力感受器发送电信号并传递至大脑,大脑随之对心脏、血管和肾脏进行反馈调节,使交感神经活性降低、迷走神经活性增加,从而减轻心脏后负荷、增加心脏排血量,达到治疗心力衰竭的目的[19]。2019年美国食品药品监督管理局批准将该装置用于心力衰竭药物治疗无效、不符合CRT适应证、难治性心力衰竭的患者,但禁用于合并颈动脉溃疡性斑块或颈动脉狭窄>50%、存在颈动脉窦压力感受器损伤或自主神经功能紊乱、缓慢型心律失常未得到有效控制、双侧颈动脉分叉位于下颌骨平面以上的患者。

2014年,Gronda等[7]首次对BAT治疗HFrEF的效果进行评估,该研究纳入11例HFrEF患者并随访6个月,结果表明BAT可能通过调节自主神经平衡改善患者预后。2015年,Abraham等[8]发表了HOPE4HF研究的结果,该研究是首个关于BAT治疗HFrEF的多中心RCT,入组146例LVEF≤35%、NYHA心功能Ⅲ级、接受GDMT的HFrEF患者,结果表明BAT治疗HFrEF患者安全有效,其主要不良心脑血管事件发生率为2.8%,生活质量评分、6 min步行距离及NYHA心功能分级较对照组患者(仅接受GDMT)均有明显改善。同年,Zile等[16]在Abraham等[8]的研究基础上将HFrEF患者分为CRT组和非CRT组,每组均再分为BAT组和对照组(仅接受GDMT)两个亚组,随访6个月后发现BAT组的各项指标(生活质量评分、6 min步行距离、NYHA心功能分级、LVEF、心力衰竭再住院次数、心力衰竭再住院持续时间、全因死亡率)均优于对照组,且非CRT组的指标改善情况较CRT组更为显著,提示BAT治疗可提高HFrEF患者生活质量和运动耐量,且在未接受CRT治疗的患者中疗效更为明显。2016年,Weaver等[15]报告了HOPE4HF研究的长期随访结果,结果显示BAT组的全因死亡率略低于对照组(仅接受GDMT),且N-末端脑钠肽前体水平、NYHA分级、收缩压、MLHFQ评分及6 min步行距离等指标的改善程度均优于对照组。1年后,Wacher等[14]以收缩压水平将HFrEF患者分为收缩压≤116 mmHg组和收缩压>116 mmHg组,进一步探讨BAT治疗HFrEF的效果,结果显示接受BAT的患者MLHFQ评分、NYHA分级及6 min步行距离的改善程度均 优于仅接受GDMT的患者,且这一结果与患者收缩压的基线水平无关,表明对于低血压的HFrEF患者,BAT治疗同样有效。2018年,Halbach等[13]根据是否合并冠心病分将HFrEF患者为两组,发现无论是否合并冠心病,BAT的 有效性和安全性均无统计学差异,提示BAT可改善缺血性和非缺血性HFrEF患者的N-末端脑钠肽前体水平、运动耐量和生活质量。2020年,Zile等[17]发表了美国食品药品监督管理局批准开展的BAT用于治疗HFrEF患者的研究结果,表明BAT用于治疗HFrEF是安全可行,可显著改善患者的生活质量、运动耐量和N-末端脑钠肽前体水平。由此可见,现有的研究均证实BAT治疗HFrEF是安全有效的。

然而,目前关于BAT治疗HFrEF研究数量仍较少,且针对部分观察指标的评估结果存在差异,故本研究通过Meta分析法对现有的RCT进行分析,系统评价BAT治疗HFrEF的有效性和安全性,为临床实践提供循证依据。本研究共纳入6个RCT进行系统评价,结果提示BAT可改善HFrEF患者的NYHA分级,提高患者6 min步行距离,减少患者心力衰竭再住院次数,以及缩短患者心力衰竭再住院持续时间(均P<0.05)。因此,对于常规治疗无效的HFrEF患者,使用BAT是一种有效的选择。BAT安全性较高的原因可能为BAT不是生命支持设备,该装置停止工作不会对患者造成危害,只是患者不再获益。需要注意的是,血压和心率具有昼夜节律的特点,而目前BAT的参数是医生根据临床经验进行设置,未来有望通过监测血压来自动调整参数,从而获得最佳的治疗效果[20]。此外,本研究结果显示,两组在全因死亡、MLHFQ评分、LVEF方面差异均无统计学意义(均P>0.05),这或许与纳入研究数量和部分研究样本量较小有关,今后还需大样本、多中心研究进一步证实BAT在这些方面的优势。

本研究的局限性:(1)虽然纳入的研究均为RCT,但大部分样本量较小,且均来自欧美地区,国内尚无相关的研究,人种、地区、医疗环境的差异可能存在实施偏倚;(2)受研究数量的限制,我们将纳入的部分RCT根据收缩压水平、合并冠心病情况、CRT治疗情况再分组以增加研究数量,这降低了研究间的可比性;(3)由于缺乏长时间的随访结果,无法对患者的临床获益进行准确评估;(4)文献筛选过程可能存在搜索不全及发表偏倚的问题。

综上所述,BAT可改善HFrEF患者的心功能和运动耐量,降低患者心力衰竭再住院风险,但仍需更多大样本、高质量、长时间随访的RCT证实BAT治疗HFrEF患者的疗效和安全性。