线粒体功能障碍与胰岛素抵抗及其导致的生殖内分泌疾病的相关性研究进展▲

邬晓梅 郭 敏 侯海燕

(1 天津美津宜和妇儿医院手术室,天津市 300381;2 中国人民武装警察部队特色医学中心生殖医学科,天津市 300162;3 天津医科大学研究生学院,天津市 300203)

【提要】 线粒体是细胞的能量供给中心。线粒体功能障碍参与许多疾病的发病机制,包括胰岛素抵抗和多囊卵巢综合征等。由于线粒体在血红素生物合成、钙离子缓冲、类固醇的合成和细胞内凋亡信号通路中发挥着核心作用,了解线粒体功能障碍的分子生物学机制对相关疾病的认识具有重要意义。本文就线粒体的结构和功能、线粒体功能障碍与胰岛素抵抗的相关性,线粒体功能对IR相关生殖内分泌疾病的影响,以及靶向线粒体的应用前景的研究进展进行综述,以期为临床治疗胰岛素抵抗相关生殖内分泌疾病提供新思路。

线粒体是维持细胞内稳态必不可少的细胞器,是细胞内氧化磷酸化的场所,主要功能是保证能量的产生,并在细胞凋亡及维持钙稳态方面起到关键性作用。线粒体在细胞和组织新陈代谢中发挥着重要的作用,其功能的改变可能会导致一些疾病的发生和发展,如阿尔茨海默病、癫痫、心肌病、肝硬化、糖尿病和卵巢功能障碍等[1]。因此,了解线粒体功能障碍的可能机制对认识某些疾病的病理改变具有重要意义。早在19世纪末,学者们就开展了关于线粒体的研究,但是线粒体的功能与人类疾病之间的具体联系目前尚未明确。

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)主要表现为机体胰岛素敏感性下降,普遍存在于多种代谢相关性疾病中,尤其在生殖内分泌相关疾病的发病中扮演重要角色,但其具体的机制尚未明确。研究表明线粒体功能障碍与IR有关,但目前关于线粒体功能障碍与IR的关联性和干预性研究结果并不一致,两者之间是否存在直接的联系及因果关系至今仍不清楚。本文就线粒体的结构和功能,线粒体功能障碍与IR的相关性,线粒体功能对IR相关生殖内分泌疾病的影响,以及靶向线粒体的应用前景的研究进展进行综述,以期为IR相关的生殖内分泌疾病的发病机制研究提供新思路,为临床治疗生殖内分泌疾病提供参考。

1 线粒体的结构与功能

线粒体的遗传方式一般为母系遗传,其是细胞内的双膜细胞器,广泛存在于真核细胞的细胞质,可以合成多种细胞生物进程中所必需的三磷酸腺苷,这也是线粒体最重要的功能。线粒体是唯一含有DNA的细胞器,哺乳动物的线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)可以编码2种rRNA、22种转录RNA和13种蛋白,在基因的转录和翻译过程中具有重要作用[2]。另外,正常的线粒体功能可以支持许多关键的细胞功能,如细胞内蛋白质、核酸、脂质的合成,以及细胞周期、程序化死亡的调控,且其在钙信号通路、柠檬酸循环、活性氧簇的产生和抗氧化剂的保护作用中也发挥重要的调控作用。

人体线粒体正常运转需要细胞核与mtDNA内部反应协调一致,正常条件下体内通过一些质量控制途径来发现及标记功能失调的线粒体,并通过自噬的方式来消除异常的线粒体[3]。另外,质量控制途径还包括通过线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response,mtUPR)来感知蛋白质的折叠错误,并通过激活适应性转录途径来维持线粒体蛋白质的稳态[3]。但多种因素可导致线粒体的功能障碍,诸如mtDNA突变、线粒体生物合成减少、线粒体动力学受损、三羧酸循环或电子传递链过程中线粒体活性降低、线粒体自噬减少、生物能量受损和钙稳态失衡等[4]。研究发现,线粒体功能障碍主要表现为细胞内稳态的破坏,最终导致疾病的发生[5]。因此,了解线粒体功能障碍的发生机制,并采取有效的干预措施是治疗相关疾病的潜在靶点。

2 线粒体功能障碍与IR的相关性

胰岛素能够促进骨骼肌和脂肪组织储存营养物质,抑制脂肪的分解和肝糖原的产生,胰岛素功能异则会导致糖尿病、生殖内分泌相关疾病等的发生。目前关于胰岛素功能异常的研究主要集中在IR的发生机制。研究发现[3],伴有IR的2型糖尿病患者存在线粒体功能障碍,线粒体功能障碍会导致此类患者肌肉组织中氧化酶的活性降低及脂质代谢水平下降,提示线粒体功能障碍可能是导致IR的机制之一,因此探究线粒体功能障碍的相关机制对IR相关疾病的早期防治或许有重大意义。

2.1 线粒体功能障碍导致IR发生 大量研究发现线粒体功能障碍可能导致IR的发生,但具体的机制复杂多样。例如,Gonzalez-Franquesa等[3]发现线粒体功能损伤可以导致异位脂质的底物累积并增加二酰基甘油(diacylglycerol,DAG)和神经酰胺的水平,而DAG和神经酰胺均被证实能够抑制胰岛素信号通路,诱导IR的发生。在一项体外研究中,Hoehn等[6]发现线粒体功能障碍导致的活性氧增加可以减弱小鼠脂肪细胞和肌管的胰岛素活性,并通过干扰胰岛素受体底物和磷脂酰肌醇激酶对胰岛素的激活,抑制3T3L1细胞中胰岛素依赖的葡萄糖转运蛋白4运输,导致胰岛素功能障碍,诱发IR。此外,Ribas等[7]通过敲除小鼠肌肉组织中的线粒体转录因子A来损伤线粒体和呼吸链的功能,发现小鼠体内随即发生IR,提示线粒体功能障碍可能是IR的诱发因素。虽然目前的研究偏向于线粒体功能障碍是导致IR的重要机制,但鉴于目前的相关研究结果多样化,机制通路复杂,探索线粒体功能障碍是如何导致IR的发生,仍是一项巨大的挑战,未来继续探究线粒体功能障碍的机制及其如何导致IR的发生,对于人类相关疾病的诊治研究将具有重大价值。

2.2 IR影响线粒体功能 线粒体功能障碍是糖脂代谢紊乱发生的原因还是糖脂代谢紊乱导致的结果,目前尚存争论。虽然大多的研究认为线粒体是导致IR发生的原因,但是也有一些研究表明IR可以导致线粒体功能发生障碍。例如,Patti等[8]2型糖尿病患者体内过氧化物酶增殖激活物受体γ辅助活化因子1α(proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha,PGC1α)基因表达量降低,而PGC1α被证实是线粒体生物发生过程中的一个关键转录因子[8],提示糖尿病的发生可导致线粒体功能发生障碍,二者存在相关性。与正常人群相比,2型糖尿病患者体内线粒体数量相对较少,且电子传递链活性相对较低[9],且从2型糖尿病患者的肌肉活检组织中提取的线粒体氧化磷酸化作用降低[10]。以上研究表明了糖尿病患者体内线粒体功能在一定程度上受损,但具体机制目前尚不明确。

3 线粒体功能对IR相关生殖内分泌疾病的影响及靶向线粒体的临床应用前景

目前临床上对于生殖内分泌疾病常采用长期服用激素药物的治疗方案,但其疗程长,且易引发心血管等并发症,患者接受度低,因此亟须新型有效的治疗方案。研究显示,IR与常见的生殖内分泌疾病息息相关,如多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)、早发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency,POI)等[11]。故有学者提出以与生殖内分泌疾病发病机制相关的IR作为切入点展开研究,或许能为其临床治疗提供新思路。鉴于线粒体功能障碍与IR存在密切关系,下文探讨线粒体功能对IR相关生殖内分泌疾病的影响,以及靶向线粒体的临床应用前景。

3.1 线粒体功能对IR相关生殖内分泌疾病的影响 研究发现,线粒体数量在卵子成熟时急剧增加,引起卵母细胞mtDNA突变增多,导致卵母细胞破坏[12],提示线粒体在卵母细胞的破坏中发挥重要作用。PCOS和POI的发生、发展与卵母细胞质量受损相关[13],提示线粒体功能障碍与卵巢储备功能下降有关。关于线粒体在PCOS、POI等卵巢功能障碍引起的生殖内分泌疾病中的作用机制,目前大部分研究集中于线粒体发挥生物功能的过程,例如有学者发现PCOS和POI患者体内维持线粒体内稳态的基因发生了突变,引起线粒体内活性氧簇的产生增加,线粒体功能无法发挥作用,直接导致卵母细胞失能,进一步导致卵巢功能下降[14]。另外,卵母细胞的质量与颗粒细胞的功能密切相关,颗粒细胞能为卵子的发生提供所需的能量,颗粒细胞在卵母细胞发育和排卵过程中起到关键作用。研究发现,PCOS患者颗粒细胞中线粒体内的活性氧簇水平显著升高,而高水平的活性氧簇可引起颗粒细胞凋亡[15],影响卵母细胞的发育过程。以上研究说明线粒体通过多途径参与卵母细胞的发育过程,其功能发生障碍可导致卵母细胞发育异常或遭受破坏,进而导致卵巢功能受损,引发生殖内分泌疾病,但具体的作用机制还需更多、更深入的研究进一步探讨。

3.2 靶向线粒体在改善卵巢功能中的临床应用前景 目前有学者开始探讨以线粒体发挥功能的途径作为切入点,寻找可以治疗相关疾病的靶点,已有少量有关改善卵巢功能恢复的研究报告。例如,依据电子载体辅酶Q10在维持线粒体膜稳定性和三磷酸腺苷的产生中发挥作用,Ben-Meir等[16]以辅酶Q10作为提高卵母细胞质量的治疗靶点进行研究,发现补充辅酶Q10的小鼠卵巢内基础卵泡的数量增加,促排卵后成熟卵泡的比例增加。Sugiyama等[17]研究发现组蛋白去乙酰化酶Sirtuin1(SIRT1)激活剂白藜芦醇可以增加mtDNA水平和膜电位,从而提高卵母细胞内三磷酸腺苷水平,恢复卵母细胞功能,而SIRT1可以通过对PGC1α乙酰化促进线粒体凋亡。有研究显示,通过降低线粒体内的活性氧簇水平,可以提高牛卵母细胞的受精率[18],提示通过干扰线粒体功能链可能可以改善女性的生育能力。另外,研究发现褪黑素可以减轻线粒体的氧化应激,这在延缓生育力下降过程中发挥重要作用[19]。此外,有研究人员将年轻供卵者的卵母细胞胞浆或功能正常的线粒体移植到功能障碍或者有异质性的卵母细胞中,结果有25个婴儿成功出生,提示线粒体对生育力的恢复具有重要作用,但学者们对该研究方法存在争议,认为它会增加子代异质性的风险[20]。虽然,目前大量的研究认为靶向线粒体可以在一定程度上恢复女性的卵巢功能和生育力,但鉴于目前的研究大多数在动物实验中进行,而且相关技术操作仍不成熟,将线粒体用于临床治疗仍面临巨大挑战。

4 小 结

目前,大量研究报告了线粒体功能改变与生殖内分泌疾病的关系,且线粒体功能障碍和IR可以由母亲遗传给子代,这提示线粒体功能缺陷可能是代谢失衡与生殖问题相互关联的纽带,但线粒体与胰岛素之间的关系是高度复杂且两者可相互作用,具体的作用机制还需更深入的探讨。此外,虽然动物实验研究证实了线粒体功能、IR和生殖功能的跨代关系,但关于纠正线粒体功能紊乱能否降低子代线粒体疾病的易感性仍有待研究。