cTCD、cTTE、cTEE对卵圆孔未闭右向左分流的诊断价值

徐 楠，许建萍，房亚兰，杜亚倩，王丹丹，孟 蕾，魏鹏程

近年来，随着人们生活水平及健康意识的不断提升，因不明原因脑卒中、短暂性脑缺血发作、偏头痛等症状就诊的病人越来越多，其病因的探究亦愈来愈受到临床医师的关注。卵圆孔未闭(PFO)右向左分流(RLS)是导致神经系统并发症的重要原因，其病因可能为血液中的微栓子或某些化学物质等未经肺循环过滤或灭活，直接进入体循环导致大脑反常性栓塞[1-2]。经食管超声心动图虽是目前诊断PFO 的“金标准”[3]，但仍有 10% 的误诊率，且彩色多普勒血流成像受角度影响，不易判断分流方向，本研究通过比较经颅多普勒超声学造影(cTCD)、经胸超声心动图声学造影(cTTE)、经食管超声心动图声学造影(cTEE)评估PFO右向左分流的效果，以期更好地辅助临床早期诊断及治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年11月—2021年8月来我院就诊的不明原因脑卒中或偏头痛并诊断为PFO的病人41例。纳入标准：①常规经胸超声心动图无明显先天性及后天性心脏病的病人；②窦性心律。排除标准：①常规经胸超声心动图诊断为先天性及后天性心脏病的病人；②心律失常；③无法配合标准Valsalva动作(VM)的病人。本研究已通过我院伦理委员会审核，批号：[2020]伦审字(K088)号，所有病人均签署右心声学造影及经食管超声心动图检查知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 cTCD 使用Elica公司经颅多普勒超声诊断仪，探头频率2.0 MHz。病人取平卧位，监测有良好颞骨窗一侧的大脑中动脉。造影剂采用振荡无菌生理盐水，具体操作方法如下：于病人左侧肘静脉建立静脉通路，连接三通管，三通管另两端各连1支20 mL注射器，1支注射器抽取8 mL生理盐水及1 mL空气，另1支注射器抽取1 mL 自体血，2支注射器间来回快速推送至少20次，使之成为空气微泡混悬液，然后立即经肘静脉快速注入，随之在5 s内注入5 mL生理盐水。cTCD进行2次，第1次于静息状态下检查，第2次辅以VM动作，均同时记录25 s内的大脑中动脉多普勒频谱。监测大脑中动脉有无微栓子信号，并依据微栓子信号数量划分为 4 个等级，0 级：没有微栓子信号，即无右向左分流；Ⅰ级：1～10个微栓子信号，即少量右向左分流；Ⅱ级：11～20个微栓子信号，即中量 右向左分流；Ⅲ级：>20个微栓子信号或呈雨帘状，即大量右向左分流[4]。

1.2.2 cTTE 使用PHILIPS公司IE33超声诊断仪，S5-1探头，探头频率1.0～5.0 MHz。造影剂制作及推注方法同上，同时存储至少20个心动周期的标准心尖四腔心动态图像，cTTE同样进行2次。造影后逐帧回放图像，分析比较右房内造影剂充填充分后，左房室腔内最初出现造影剂微泡的心动周期数，根据中国专家共识，右心房造影剂充填充分后前5个心动周期内左心房出现造影剂微泡考虑为PFO，且第2次辅以VM动作，若造影剂微泡增多，则为PFO。依据静止的单帧图像上左心腔微泡数量划分为 4 个等级，0 级：左心腔内未见微泡；1级：左心腔内可见1～10 个微泡/帧；2级：即左心腔内可见11～30个微泡/帧；3级：即左心腔内可见>30个微泡/帧，或左心腔几乎充满微泡[5]。

1.2.3 cTEE 使用PHILIPS公司IE33超声诊断仪，S7-2探头，探头频率 2.0～7.0 MHz。造影剂制作及推注方法同上，存储至少20个心动周期清晰的房间隔卵圆窝图像，逐帧分析有无造影剂微泡经卵圆孔入左房，cTEE划分PFO右向左分流等级标准同cTTE[5]，同时通过调节探头位置及晶片角度，分别显示四支肺静脉，以便排除肺内右向左分流。

1.3 重复性检验 对研究对象间隔4周后由同一医师再次分析图像，计算观察者内一致性；由另一有经验的医师在不知先前诊断结果的情况下分析图像，计算观察者间的一致性。

2 结 果

2.1 cTCD、cTTE、cTEE对PFO右向左分流检出率的比较 cTCD对PFO右向左分流的检出率高于cTTE(P<0.05)；cTEE对PFO右向左分流的检出率与cTTE比较差异无统计学意义(P>0.05)；VM动作后，cTCD、cTTE、cTEE对PFO右向左分流的检出率较静息状态下均提高(P<0.05)。详见表1。

表1 cTCD、cTTE、cTEE对PFO右向左分流的检出率比较(n=41) 单位：例(%)

2.2 cTCD、cTTE、cTEE检出PFO右向左分流的半定量分级的比较 cTCD与cTTE对PFO右向左分流的半定量分级结果比较差异无统计学意义(P>0.05)。cTCD对PFO右向左分流的半定量分级高于cTEE(Z=12.496，P<0.01)；cTTE对PFO右向左分流的半定量分级也高于cTEE(Z=5.997，P<0.05)。详见表2、图1。

表2 cTCD、cTTE、cTEE检出PFO右向左分流的半定量分级 单位：例

图1 cTCD、cTTE、cTEE检出PFO右向左分流影像图(A、B：cTCD及cTTE可见大量造影剂微泡；C：cTEE可见中量造影剂微泡。LA为左心房；LV为左心室；RA为右心房；RV为右心室；AO为主动脉)

2.3 重复性检验 对于研究对象的PFO右向左分流分级诊断结果进行重复性检验，观察者内Kappa值为0.871，0.853，0.822，观察者间Kappa值为0.753，0.893，0.858，P均<0.01，具有高度一致性。

2.4 PFO开口内径以及PFO长度与PFO右向左分流等级的相关性 cTEE分别测量PFO右房侧开口内径、左房侧开口内径及PFO长度。Spearman等级相关结果表明，cTCD及cTTE半定量分级中， PFO右房侧开口内径、左房侧开口内径与PFO右向左分流等级均呈正相关(P<0.01)，而PFO长度与PFO右向左分流等级均无明显相关性(P>0.05)。详见表3、表4。

表3 cTCD半定量分级中 PFO内径及长度与PFO右向左分流等级的相关性(±s) 单位：mm

表4 cTTE半定量分级中 PFO内径及长度与PFO右向左分流等级的相关性(±s) 单位：mm

3 讨 论

PFO是原发隔与继发隔未能正常粘连融合，于两者间残存的裂隙样异常通道。正常人群中约25%存在PFO，但正常人左心房压力高于右心房3～5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卵圆孔多处于“功能性关闭”，而当慢性或短暂的右心房压力升高超过左心房时，即出现右向左分流，导致相关的神经系统并发症，且分流量越大，发生神经系统并发症的风险亦越高，因此，尽早诊断PFO右向左分流并判断分流等级具有重要临床指导意义。在本研究中，cTCD对 PFO右向左分流检出率为100%，高于cTTE及cTEE，其检出率高的原因可能为：① cTCD从脑血管水平评估右向左分流，不能区分微栓子信号来源，cTCD的阳性结果可能包括肺内右向左分流的微栓子信号，本研究中有9例病人于cTEE下探及造影剂微泡经肺静脉回流入左房，既往研究亦表明，健康人肺部可存在25～50 μm的动-静脉通道[6]，且在运动、低氧、改变体位等状态下更为显著[7-8]，而在检查过程中为获得良好效果，被检者需于检查前反复练习VM动作，可能诱发动-静脉通道开放，导致cTCD 出现PFO右向左分流假阳性结果；② cTTE与cTEE需由肉眼观察造影剂微泡，而cTCD的自动计数监测器可以监测到肉眼看不到的微栓子信号，加之振荡生理盐水微泡在肺循环内可破碎形成更小的微泡而被监测器捕捉[9]，导致cTCD的高检出率；③cTCD装置及探头固定，图像不易受VM或咳嗽等胸廓动作影响，而cTTE于呼气瞬间可能需要移动探头位置以寻找最佳图像，且易受肺气、体型等因素的影响，从而导致漏诊。在辅以VM动作后，cTCD、cTTE、cTEE对PFO右向左分流的检出率较平静状态下均显著增高，VM动作可提高右房压，发现一过性的右向左分流，而对于静息状态下关闭，仅在右房压升高时短暂开放的一过性分流，仅在VM后可见。现已证实，此动作的有无可导致PFO右向左分流检出率相差40%～50%[10-11]，因此，高质量的VM动作可显著提高PFO右向左分流的检出率。

cTCD与 cTTE检出PFO右向左分流的半定量分级均高于cTEE，这与既往学者的研究结果一致[12-13]。考虑原因如下：①cTEE显示视野范围小，仅可显示左房内的造影剂微泡，从而导致遗漏；②cTEE检查过程中的空腹、局部麻醉药物以及插管过程中的咽反射等有可能使受检者的血压轻度减低，影响受检者血流动力学状态；③cTCD及cTTE半定量等级均不易区分合并肺内右向左分流的PFO右向左分流，本研究中9例病人cTCD及cTTE均诊断为PFO右向左分流，而cTEE通过肺静脉回流切面发现肺内右向左分流(见图2)，因此，PFO右向左分流合并存在肺内右向左分流 时，cTCD及cTTE极大可能高估PFO右向左分流的分流量，导致cTCD及cTTE的半定量等级高于cTEE；且有学者提出病人行PFO封堵术后，仍有41.7%的病人存在右向左分流[14]，这些病人可能合并肺内右向左分流而术前未能准确评估，因此，介入封堵术前行cTEE检查除外肺内右向左分流 具有重要的临床指导意义。 既往有研究表明，cTCD检查PFO右向左分流的半定量分级程度低于cTTE[15]，而另有学者的研究结果则与之相反[16]，本研究中，cTCD与cTTE对PFO右向左分流的半定量分级有差异，但未达到统计学意义，可能是由于本研究样本量相对较少，且回顾性分析存在一定的信息偏倚和选择偏倚，有待进一步证实。

本研究发现，PFO右房侧开口内径、左房侧开口内径与PFO右向左分流 等级呈正相关，造影剂微泡仅约10 μm，当右心房压力增加高于左心房时，活瓣打开，内径越大，瞬时右向左分流 量亦增加，尤其对于房间隔瘤病人，随房间隔大幅摆动，原发隔与继发隔间的缝隙随摆动度增加，右向左分流量增加，更易发生偏头痛、不明原因脑卒中等。而PFO的通道长度与PFO右向左分流等级不相关，这与既往研究观点[17]一致。但一项研究表明，经皮PFO封堵术后24个月，隧道长度是最能预测残余房间分流的独立因素[18]。因此，PFO封堵术前行cTEE检查准确评估PFO的形态是必不可少的。

为更好地提高PFO右向左分流的检出率，需注意以下几点：①部分病人可能存在红细胞叠连现象，如红细胞增多症病人。在临床实践中发现，红细胞叠连现象与造影剂微泡相似，但红细胞叠连现象相比造影剂微泡回声低，形态细长，体积略小。为避免红细胞叠连现象与造影剂微泡混淆，本研究于常规经胸超声心动图检查时排除此类病人，减小误差，提升研究结果的可靠性。②对于心房颤动病人，左房内血流速度缓慢，甚至呈云雾状，同样应与造影剂微泡相区别。③VM动作的质量对诊断结果至关重要，因此，造影前应嘱病人反复练习，并于右心显影最浓密时嘱病人立即呼气，以获取最佳效果。

本研究存在以下不足：不同操作者混合造影剂微泡存在细微差异，但目前认为此差异尚未达到统计学意义；本研究病例数量尚少，不足以进一步进行细化研究。

综上所述，cTCD敏感性高，但无法区分右向左分流来源，仅可作为初筛PFO右向左分流的检查方法；cTTE可区分右向左分流的来源并评估PFO右向左分流的等级，但当合并存在肺内右向左分流时，易高估PFO右向左分流的等级；cTEE虽为半创伤性检查，但可清晰观察PFO的解剖结构，为后续介入手术提供信息，并可排除肺内右向左分流；PFO右向左分流等级与PFO右房、左房侧开口呈正相关，与PFO长度无关。

图2 cTEE通过肺静脉回流切面发现肺内右向左分流 [A：cTTE左房室腔可及造影剂微泡；B、C：cTEE可及造影剂微泡分别经卵圆孔及右上肺静脉(RUPV)入左房]