心可舒干预冠心病合并焦虑、抑郁的系统评价

吴亦荷，来晓磊，刘红旭，连妍洁

我国心血管疾病的死亡率居各疾病之首，冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)简称冠心病，是我国最常见的心血管疾病，随着社会老龄化进程加快，冠心病的发病率逐年增加[1]。冠心病常合并焦虑抑郁状态，研究显示，冠心病病人合并焦虑和(或)抑郁状态的发生率为35%～55%[2-3]；同时，焦虑、抑郁是冠心病进展的一个危险因素，是未来心脏事件的一个强有力的预测因素[4]，二者恶性循环，对病人的生命健康和生活质量造成巨大的威胁。

冠心病属于中医学“胸痹”范畴，病位在心，常出现心主血脉和心主神志两方面失常的表现。心可舒片为治疗冠心病的常用中成药，具有改善焦虑、抑郁症状的作用[5]，目前有关心可舒干预冠心病合并焦虑抑郁的临床研究较多，但相关系统评价较少。本研究基于Meta分析系统评价心可舒治疗冠心病合并焦虑抑郁有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。②研究对象：冠心病合并焦虑和(或)抑郁的病人，年龄、性别、种族、病程不限。③诊断标准：冠心病诊断标准参考《内科学》[6]或《实用内科学》[7]或《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[8]或《不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断和治疗指南》[9]或《缺血性心脏病的命名及诊断》[10]或《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[11]；焦虑、抑郁诊断标准参考《中国精神障碍分类与诊断标准》[12]和(或)汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分。④干预措施：在冠心病基础治疗(抗血小板聚集、调脂、控制心率等)的基础上，试验组给予心可舒片治疗，对照组给予安慰剂或空白对照。⑤结局指标：冠心病疗效(症状改善情况、心电图改善情况、血脂)以及焦虑、抑郁的疗效[HAMD评分、HAMA评分、焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)评分、抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale，SDS)评分等]。

1.1.2 排除标准 ①综述、系统评价等；②干预措施中包括其他中医治疗、西医精神类药物治疗；③结局指标中未报道本研究观察的指标；④重复文献。

1.2 检索策略 计算机检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普(VIP)、PubMed、 the Cochrane Library数据库，检索时限均从建库至2022年7月29日。中文检索词包括心可舒、冠心病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、焦虑、抑郁、情绪、随机等；英文检索词包括Xinkeshu、coronary heart disease、coronary disease、anxiety、depression等。

1.2.1 中文数据库(CNKI、万方、VIP)检索式 主题：(“心可舒”) AND主题：(冠心病 OR 冠状动脉粥样硬化心脏病 OR 缺血性心脏病 OR 冠状动脉粥样硬化) AND 主题：(抑郁 OR 焦虑 OR 情绪) AND 摘要：(随机)。

1.2.2 CBM检索式 ((((((“心可舒”[常用字段：智能]) AND((“冠心病”[常用字段：智能]OR “缺血性心脏病”[常用字段：智能]OR “冠状动脉粥样硬化心脏病”[常用字段：智能]OR “冠状动脉粥样硬化”[常用字段：智能])))) AND ((“抑郁”[常用字段：智能]OR “焦虑”[常用字段：智能]OR “情绪”[常用字段：智能])))) AND (“随机”[摘要：智能]))。

1.2.3 英文数据库检索式 "Xinkeshu"[Title/Abstract]AND ("coronary disease"[MeSH]OR disease，coronary＂ OR ＂coronary heart disease＂ OR ＂disease，coronary heart＂OR ＂heart disease，coronary＂) AND ("Anxiety"[MeSH]OR ＂angst＂ OR nervousness＂ OR＂hypervigilance＂ OR ＂anxiousness＂ OR ＂social anxiety＂ OR ＂anxieties，social＂ OR ＂anxiety，social＂ OR ＂social anxieties＂ OR "depression"[MeSH]OR ＂depressions＂ OR＂depressive symptoms＂ OR ＂depressive symptom＂ OR ＂symptom，depressive＂ OR ＂symptoms，depressive＂ OR ＂emotional depression＂ OR ＂depression，emotional＂ OR ＂depressions，emotional＂ OR ＂emotional depressions＂ OR ＂mood disorders＂ OR ＂mood disorder＂ OR＂affective disorders＂ OR＂disorder，mood＂) 。

1.3 文献筛选及资料提取 运用NoteExpress软件对检索得到的文献进行筛选和管理，由两名研究者独立进行文献筛选、数据提取，之后交叉核对并与第3位研究者讨论解决分歧。首先阅读题目和摘要，排除重复和不相关文献，再阅读全文确定最终纳入的文献。将纳入文献的基本信息(第一作者、发表时间等)、研究对象基本情况、干预措施、结局指标等信息录入Excel 2017软件，进行整理。

1.4 质量评价 运用Cochrane风险偏倚评估工具以及改良Jadad评分量表对纳入的文献进行质量评估，风险偏倚评估工具评估内容包括随机分配方法、盲法、结局盲法、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚，风险等级分为：高风险、低风险、不清楚，对于难以评定的研究由第3位研究者参与共同讨论决定。改良Jadad评分量表评估内容包括随机序列产生、分配隐藏、盲法以及退出，得分1～3分为低质量，4～7分为高质量。

运用 GRADE 评价系统对纳入的评价指标进行证据质量的评价。证据质量分为高质量、中等质量、低质量、极低质量4个等级。降级的因素包括研究的局限性(偏倚风险)、发表偏倚、不精确性(随机误差)、不一致性、间接性。

1.5 统计学处理 运用Review Manager 5.3软件对纳入的文献数据信息进行统计学分析。采用χ2检验(检验水准α=0.1)结合I2判断研究之间的异质性，P≥0.1，I2<50%，提示研究之间异质性较小，选用固定效应模型进行分析；P<0.1，I2≥50%，提示研究之间异质性较大，采用亚组分析或敏感性分析等方法寻找异质性的来源，若仍存在较大的异质性，则选用随机效应模型进行分析。结局指标为定量变量数据者，采用均方差(MD)或标准化均方差(SMD)及其95%置信区间(95%CI)作为效应量；结局指标为二分类数据者，采相对危险度(RR)及其95%CI作为效应量。绘制漏斗图对潜在的发表偏倚进行分析。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 初步检索得到相关文献138篇，其中CNKI 28篇，万方36篇，VIP 26篇，CBM 37篇，PubMed 4篇， the Cochrane Library 7篇，基于标题和摘要初筛后得到52篇，最后阅读全文筛选后得到23篇文献，最终纳入的文献18篇[13-30]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 共纳入病人1 730例，其中试验组877例，对照组853例，在冠心病常规治疗的基础上，试验组给予心可舒片治疗，对照组给予安慰剂或空白对照。其中2项研究[18，20]报道了冠心病相关临床症状，3项研究[14，22，27]报道了心电图的改善情况，3项研究[15，20，28]报道了血脂改善情况，10项研究[13-17，19-20，22-23，28]报道了焦虑、抑郁治疗的总有效率，7项研究[15-18，27，29-30]报道了抑郁评分量表的减分数值，9项研究[15，17，21，24-27，29-30]报道了焦虑评分量表的减分数值。各项研究均报道了试验组及对照组病人在性别、年龄等基本信息方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献质量评估 纳入的18项研究都采用随机分组，其中5项研究[13，21，24-25，29]采用随机数字表法，其余13项仅出现“随机”字样而未提及具体方法；3项研究[13，21，29]采用双盲(受试者及研究人员盲法)，其余15项研究[14-20，22-28，30]未报道盲法；所有研究结局资料报道完整，其他偏倚来源均不详。总体文献质量中等，Jadad评分的平均分为3.44分。纳入研究的Jadad评分见表2，风险评估结果见图2、图3。

表2 纳入研究Jadad评分

图2 纳入研究的偏倚风险百分比图

图3 纳入研究的偏倚风险综合评价

纳入结局指标的证据质量评价为中等质量或低质量，研究的局限性(偏倚风险)方面，所有指标的相关研究均被降级，原因为随机化过程及盲法存在偏倚；不精确性方面，部分指标的相关研究被降级，主要与样本量较少相关；不一致性方面，焦虑减分量表的相关研究被降级，与异质性较大相关。GRADE 质量等级见图4。

图4 心可舒干预冠心病合并焦虑、抑郁的证据质量分析

2.4 Meta分析结果

2.4.1 冠心病临床疗效 共有5项研究[14，18，20，22，27]报道了冠心病相关临床症状及心电图的改善情况，涉及611例病人，各研究之间异质性较小(P=0.83，I2=0%)，故选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组冠心病症状及心电图缓解率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.31，95%CI(1.18，1.45)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组冠心病相关临床症状及心电图缓解率比较的森林图

2.4.2 焦虑、抑郁疗效

2.4.2.1 总有效率 共有10项研究[13-17，19-20，22-23，28]报道了焦虑抑郁治疗的总有效率，包含920例病人，研究间的异质性较大(P<0.000 01，I2=85%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组焦虑、抑郁治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.55，95%CI(1.26，1.90)，P<0.000 1]。详见图6。

图6 两组焦虑、抑郁治疗总有效率比较的森林图

2.4.2.2 抑郁量表评分 共有7项研究[15-18，27，29-30]报道了抑郁量表评分的减分数值，涉及755例病人，各研究间的异质性较大(P<0.000 01，I2=86%)，因此采用随机效应模型进行分析，结果显示：试验组抑郁量表评分的减分数值高于对照组，差异有统计学意义[SMD=1.33，95%CI(0.88，1.78)，P<0.000 01]。详见图7。

分析该指标异质性来源发现，其异质性较大的原因可能为采用的量表不同，或情绪评分的主观性较强，因此，按照不同的量表进行亚组分析。有3项研究[15-16，18]采用了HAMD评分，3项研究[17，27，30]采用了SDS评分，1项研究[29]采用HADS-D评分，结果显示：试验组HAMD评分[SMD=1.43，95%CI(0.96，1.89)，P<0.000 01]、SDS评分[SMD=1.21，95%CI(0.33，2.10)，P=0.007]、HADS-D评分[SMD=1.33，95%CI(0.74，1.92)，P<0.000 01]的减分数值大于对照组，提示心可舒联合冠心病基础治疗在改善冠心病病人抑郁评分方面优于冠心病基础治疗。各亚组的结果与整体结果一致。详见图7。

图7 两组抑郁量表评分减分数值比较的森林图

2.4.2.3 焦虑评分量表 共有9项研究[15，17，21，24-27，29-30]报道了焦虑量表评分的减分数值，涉及975例病人，各研究间的异质性较大(P<0.000 01，I2=94%)，因此，采用随机效应模型进行分析，结果显示：试验组焦虑量表评分的减分数值大于对照组，差异有统计学意义[SMD=1.87，95%CI(1.25，2.48)，P<0.000 01]。详见图8。

异质性来源可能亦与采用的评分量表不同，或情绪评分的主观性较强相关，按照不同的量表进行亚组分析。有4项研究[15，21，25-26]采用了HAMA评分，4项研究[17，24，27，30]采用了SAS评分，1项研究[29]采用HADS-A评分，结果均显示：试验组HAMA评分[SMD=2.55，95%CI(1.40，3.71)，P<0.000 1]、SAS评分[SMD=1.41，95%CI(0.63，2.18)，P=0.000 4]、HADS-A评分[SMD=1.13，95%CI(0.56，1.70)，P=0.000 1]的减分数值大于对照组，提示心可舒联合冠心病基础治疗在改善冠心病病人焦虑情绪方面优于冠心病基础治疗。各亚组的结果与整体结果一致。详见图8。

图8 两组焦虑量表评分减分数值比较的Meta分析

2.4.3 调节血脂分析 共有3项研究[15，20，28]报道了血脂改善情况，主要包括低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)3项指标，涉及187例病人，各研究间的异质性较大(LDL-C：P=0.06，I2=65%；TC：P=0.000 3，I2=88%；TG：P=0.005，I2=81%)。对3项研究进行敏感性分析查找异质性原因，发现马莉[28]对LDL-C和TG异质性影响较大，剔除该研究后各研究无异质性(LDL-C：P=0.78，I2=0%；TG：P=0.46，I2=0%)，因此，对LDL-C和TG采用固定效应模型，而对TC采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：试验组LDL-C[MD=0.09，95%CI(0.03，0.16)，P=0.003]、TC[MD=0.72，95%CI(0.08，1.37)，P=0.03]、TG[MD=0.18，95%CI(0.11，0.25)，P<0.000 01]治疗前后差值均高于对照组，差异均有统计学意义。详见图9。

图9 两组LDL-C、TC、TG治疗前后差值比较的森林图

2.4.4 安全性分析 共有3项研究[18，20，30]报道了试验组和对照组均未出现不良反应，3项研究[23，25-26]报道了不良反应发生率，涉及274例病人，常见的不良反应包括恶心、胃部不适等，均为轻微症状，未影响研究的进行。各研究之间无异质性(P=1.00，I2=0%)，故选用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：两组间不良反应发生率差异无统计学意义[RR=1.00，95%CI(0.34，2.97)，P=1.00]。详见图10。

图10 两组不良反应发生率比较的森林图

2.5 敏感性分析 对以上结局逐一剔除相关研究以进行敏感性分析发现，马莉[28]对血脂改善情况(TG组、LDL-C组)以及王锐[17]对焦虑抑郁总有效率有较大影响，其余均无明显影响，因此去除后结果较稳定可靠。

2.6 发表偏倚 对焦虑抑郁治疗总有效率这一结局指标绘制漏斗图检测发表偏倚，结果显示：漏斗图左右不完全对称，提示可能存在文献的发表偏倚，原因可能与阴性结果的研究未发表等因素相关。详见图11。

图11 焦虑抑郁治疗总有效率漏斗图

3 讨 论

近年来，冠心病在我国的发病率呈上升趋势，目前，我国15岁及以上人口冠心病的发病率已达到1.02%，患病人数已超过1 139. 6万人，防治冠心病意义重大[1]。冠心病常见胸闷胸痛、气短心悸等症状，甚至出现濒死感，给病人带来极大的恐惧感，容易造成焦虑、抑郁等不良情绪，研究证实，焦虑、抑郁状态在冠心病病人中的发生率远高于普通健康人[2-3，31]。同时，焦虑、抑郁等不良情绪会导致血压升高、内皮功能障碍、高凝状态，并通过免疫反应、炎性因子等影响心脏，加速冠心病的进程[4，32]。目前现代医学对冠心病合并焦虑、抑郁的治疗主要为冠心病基础治疗联合精神类药物抗焦虑、抑郁治疗，而精神类药物副作用明显，病人接受度较低，中西医结合治疗干预冠心病合并焦虑、抑郁有明显优势。

冠心病属于中医“胸痹”范畴，病位在心，《灵枢·邪客》有言：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也” 指出心不仅主血脉，还是全身精神意志的核心。心病则血脉无所主，神明无所依，可出现心脉痹阻和神气失调两方面的表现，结合《素问·八正神明论》中“血气者，人之神”，心病的治疗关键在于通血脉、调心神、和血气。

心可舒由丹参、三七、葛根、木香、山楂5味药组成。丹参养血活血、止痛安神，三七散瘀止血、消肿定痛，葛根辛散通痹，木香芳香理气，山楂祛瘀化积，攻补兼施，气血同调，共奏活血行气、止痛安神之功，用于胸痹心痛合并心神不安、情志不畅之证。现代研究表明，丹参中的丹参酮ⅡA、丹参素、丹参酚酸等成分能通过调节免疫/炎症反应、细胞代谢、血管新生有效保护心肌、改善心绞痛症状[4]，丹参酚酸G、丹参酚酸J可作用于前列环素内过氧化物合酶2、单胺氧化酶、5-羟色胺受体亚型、雌激素受体等多靶点共同产生抗抑郁效果[33-34]。三七中的三七总皂苷能抑制炎症反应，具有抗血小板、降脂、保护心肌等作用[35]，丹参酚酸和三七皂苷配伍能抗心肌细胞凋亡、改善能量代谢、保护内皮细胞，在多途径上协同抗心肌缺氧损伤[36]。葛根素能够改善高脂诱导的糖尿病小鼠抑郁症状，其作用可能是通过激活胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)/Wnt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，改善海马神经可塑性而实现[37]；丹参-葛根配伍能激活心肌细胞的某些离子通道，减少线粒体内Ca2+的积累，保护心肌缺血再灌注损伤[38]。

本研究纳入18项RCT评价心可舒联合冠心病基础治疗对改善冠心病合并焦虑、抑郁的有效性及安全性。Meta分析显示：心可舒联合冠心病基础治疗在改善冠心病及缓解焦虑、抑郁情绪方面均优于冠心病基础治疗，调节血脂方面亦优于冠心病基础治疗，而并未增加不良反应发生率。对焦虑抑郁评分量表减分率的亚组分析显示：试验组抑郁量表评分(HAMD评分、SDS评分、HADS-D评分)减分数值均高于对照组，提示心可舒联合冠心病基础治疗对改善抑郁情绪疗效显著；试验组焦虑量表评分(HAMA评分、SAS评分、HADS-A评分)减分数值均高于对照组，亦提示心可舒联合冠心病基础治疗对改善焦虑情绪疗效显著。

根据GRADE证据评分，本研究纳入的结局指标为中等质量以上者不多，可能由以下原因导致：①纳入的研究质量在随机、盲法、分配隐藏方面存在较大偏倚，导致研究存在一定的局限性；②由于各项研究采用的焦虑、抑郁量表不同，且部分量表主观性较强，导致研究间存在不一致性；③由于各项研究结局指标不全面，导致部分结局指标样本量较小，可信区间宽，结果不精确。

本研究可能存在的不足：①纳入研究质量总体中等，可能影响分析结果；②纳入的受试者年龄、病程、冠心病基础治疗具体用药、治疗时长不相同，可能存在偏倚；③纳入研究皆为阳性结果，漏斗图不完全对称，可能存在发表偏倚。

综上所述，心可舒联合冠心病基础治疗冠心病合并焦虑、抑郁的疗效优于冠心病基础治疗，能进一步改善病人冠心病相关症状、改善心电图、调节血脂、缓解焦虑和抑郁情绪。但限于样本量及研究质量，尚需高质量的多中心、合理的样本、随机对照双盲研究予以验证。