中西医结合治疗冠状动脉慢血流的Meta分析

刘 用，吴 旸，李 蒙，李金根，褚国洁，肖 狄，张立晶

冠状动脉慢血流(coronary slow flow，CSF)是指有胸痛临床表现的病人在行冠状动脉造影时，发现冠状动脉无明显狭窄或梗阻病变，但远端血流灌注延迟[1]。有资料显示，在因胸痛行冠状动脉造影的病人中有1%～7%为冠状动脉慢血流[2]，而在非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)病人中则高达14%[3]。关于冠状动脉慢血流的病理生理学机制，目前尚无明确共识，可能为多种病理生理过程共同作用的结果，主要包括：动脉粥样硬化、炎症反应、血小板聚集性增加、微血管和内皮功能障碍等[4]。研究证实中西医结合治疗冠状动脉慢血流有一定优势，尤其体现在改善微循环及内皮细胞功能障碍、减少炎症反应、调节神经内分泌水平等方面，现已成为治疗冠状动脉慢血流的有效手段之一[5]。但是目前关于冠状动脉慢血流的临床研究多为小样本的随机对照试验，试验结果之间存在较大的差异性，部分实验结论富有争议。因此，为了评估中西医结合治疗冠状动脉慢血流的疗效，本研究纳入在单纯西药的基础上联合中医药治疗冠状动脉慢血流的随机对照试验进行Meta分析，以期为临床实践提供可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、万方、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library等数据库，中文检索词以“冠脉慢血流或冠状动脉慢血流或冠脉无复流”和“中西医结合或中西医结合疗法或中西医结合治疗或中医药或中医或中药”为并列检索词，英文检索词以“coronary slow flow OR CSF or slow flow OR no-reflow phenomenon”AND “integrated Chinese and western medicine OR Chinese and western medicine OR traditional Chinese medicine OR herb OR acupuncture OR massage OR cupping OR scraping OR Qigong”，检索中西医结合治疗冠状动脉慢血流的随机对照临床试验文献，时间区间设定为 2003年1月1日—2021年12月31日，检索语言限中文、英文。

1.2 文献筛选

1.2.1 纳入标准 研究设计类型为随机对照试验。研究对象的年龄、性别、种族、国籍不限。冠状动脉慢血流的诊断符合2012年发表于Circulation Journal[6]上的诊断标准：①冠状动脉造影正常或接近正常(狭窄程度<40%)。②具有远端血管延迟显影，符合下列一种，即心肌梗死溶栓试验(TIMI)2级(即要求血管在≥3个心动周期中不变透明)，校正TIMI帧数(CTFC)>27帧(图像获取在30帧/s)，≥1支心外膜血管出现远端血管延迟显影。③排除冠状动脉慢血流的次要原因，包括无复流现象、冠状动脉栓子、冠状动脉扩张、外源性血管收缩药物(如可卡因)。试验组为西药基础上加中药或中成药或针灸治疗，对照组为单纯西药治疗。 结局指标包括症状疗效、心电图疗效、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)。原始文献为公开发表文献。

1.2.2 排除标准 ①重复发表文献，剔除针对同一研究人群发表的多个文献，只选择质量最好的或样本量最大的；②无法获取全文；③质量差，数据不完整，无法提取数据统计的文献；④样本量小于10例或样本量不详的文献；⑤基础实验。

1.3 数据提取和整理 由2名研究者独立进行，对纳入的文献进行数据提取和质量评价。文献提取的内容包括作者、样本量、性别、年龄、干预方法、疗程、诊断标准、结局指标、随机方法、盲法运用、分配隐藏等。此研究中所有数据的收集和分析均由2名研究员协同完成，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。

1.4 质量评价 根据Cochrane系统评价员手册(Version 5.0.2)随机对照试验的偏倚风险评价标准，对符合标准的试验研究独立进行方法学质量评价，评价标准包括：①随机试验方法；②是否双盲；③分配隐藏是否存在；④结局指标是否完整；⑤是否涉及其他造成偏倚的因素；⑥是否提及选择性报告结局指标。

1.5 统计学处理 使用Stata 17.0分析软件，对于有序资料如症状疗效和心电图疗效采用优势比(odds ratio，OR)及其95%置信区间(confidence interval，CI)为疗效分析统计量，对于连续性资料采用均方差(mean difference，MD)或标准化均方差(standardized mean difference，SMD)及其 95%CI为疗效分析统计量。异质性检验根据I2的不同来选择相应的效应模型，若I2<50%且Q检验的P>0.1，则表示各项研究间统计学异质性可接受，采用固定效应模型进行分析；若I2≥50% 且Q检验的P<0.1时，则表示各项研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析，并可分析异质性产生的原因，按异质性来源进行亚组分析。发表偏倚利用Stata 17.0软件对潜在的发表偏倚进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果 初检出221篇关于中西医结合治疗冠状动脉慢血流的文献，其中 CNKI 19篇，万方134篇，VIP 66篇，PubMed 1篇， the Cochrane Library 1篇，CBM 0篇，EMbase 0篇。经逐层筛选后最终纳入15篇RCT[7-21]，涉及957例冠状动脉慢血流病人，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征 研究纳入的15篇文献发表年份在2003年—2021年，其中，样本量最少30例，最多112例。试验疗程最短为2周，最长为24周，并均有记录病人的年龄构成、性别分布及诊断标准，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 根据Cochrane系统评价员手册随机对照试验的偏倚风险评价标准，本研究纳入15篇文献的偏倚风险评价结果见表2、图 2、图3。15项研究均未采取盲法，所有纳入文献的试验组和对照组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。其中刘发军[15]研究中对照组1例失访，1例因胃痛明显停用麝香保心丸，试验组1例失访。拜淑萍等[7]、方勇等[11]、李小芬等[13]3篇文献中结局指标小于3项，故“是否选择性报告结局指标”评价为高风险。从偏倚风险评价结果中可看出偏倚风险主要在盲法方面，但因中西医结合治疗冠状动脉慢血流存在特殊性，干预措施为中医药联合西药治疗，对照措施为单纯西药治疗，很难做到受试者和研究者的“双盲”，故综合考虑纳入文献的质量尚可。

表2 纳入文献的方法学评价

图2 纳入研究的偏倚风险综合评价

图3 纳入研究的偏倚风险百分比图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 症状疗效 15项研究[7-21]报道了症状疗效(显效：胸闷、胸痛等症状完全或基本消失；有效：胸闷、胸痛等症状发作次数明显减少；无效：胸闷、胸痛症状未缓解或加重)情况。异质性检验显示，I2=0%，且Q检验的P=0.991，提示各研究间无异质性，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组症状疗效优于对照组，差异有统计学意义[OR=3.00，95%CI(2.32，3.88)，Z=8.393，P<0.05]，提示中西医结合治疗相比于单纯西药治疗，可显著改善冠状动脉慢血流病人的临床症状。详见图4。

图4 两组症状疗效比较的森林图

2.4.2 心电图疗效 4项研究[10，12，18，20]报道了心电图疗效情况(显效：心电图缺血性ST段压低或T波倒置恢复正常或较前明显改善；有效：心电图ST段压低或T波倒置有明显改善；无效：心电图无改善或恶化)。异质性检验显示，I2=0%，Q检验的P=0.771，表明各研究间无异质性，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组心电图疗效优于对照组，差异有统计学意义[OR=2.50，95%CI(1.58，3.95)，Z=3.934，P<0.05]，提示中西医结合治疗相比于单纯西药治疗，可显著改善冠状动脉慢血流病人的心电图疗效。详见图5。

图5 两组心电图疗效比较的森林图

2.4.3 hs-CRP 6项研究[14-15，17-18，20-21]报道了hs-CRP情况。异质性检验显示，I2=79.9%，且Q检验的P<0.1，提示各研究间存在较大异质性，选择随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组治疗后hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.37，95%CI(-1.84，-0.90)，P=0.002]，提示中西医结合干预可有效降低hs-CRP水平。详见图6。

图6 两组治疗后hs-CRP比较的森林图

2.4.4 ET-1 5项研究[9，14，16-17，21]报道了ET-1情况。异质性检验显示，I2=91.5%，且Q检验的P<0.1，提示各研究间存在较大异质性，选择随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组治疗后ET-1水平低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.83，95%CI(-2.67，-0.99)，P=0.025]，提示中西医结合干预可有效降低ET-1水平。详见图7。

图7 两组治疗后ET-1比较的森林图

2.4.5 NO 4项研究[9，14，16，21]报道了NO情况。异质性检验显示，I2=54.1%，且Q检验的P=0.088，提示各研究间存在较大异质性，选择随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组治疗后NO水平高于对照组，差异有统计学意义[SMD=0.80，95%CI(0.45，1.15)，P=0.021]，提示中西医结合干预可有效升高NO水平。详见图8。

图8 两组治疗后NO比较的森林图

2.5 文献发表偏倚 基于Stata17.0软件，通过绘制漏斗图考察本次研究是否存在发表偏倚，漏斗图对称意味着不存在发表偏倚。15篇有关症状疗效文献的漏斗图见图9，Begg′s 检验显示，P=0.092，提示选择的15篇文献存在发表偏倚的可能性小。4篇文献心电图疗效的Begg′s 检验显示，P=1.000，提示选择的4篇文献存在发表偏倚的可能性小，结果较为可靠。

图9 症状疗效的发表偏倚分析漏斗图

2.6 敏感性分析 基于Stata17.0软件，15篇症状疗效文献的敏感性分析见图10，4篇心电图疗效文献的敏感性分析见图11，由图可清晰看到，二者研究结果稳定性较好。

图10 症状疗效的敏感性分析

图11 心电图疗效的敏感性分析

3 讨 论

3.1 疗效分析 目前，由于冠状动脉慢血流的发病机制尚未完全明确，其确切的治疗方案也仍然处于探索阶段，西药治疗主要集中于改善冠状动脉循环功能方面，具体治疗方案包括抗动脉粥样硬化、抗炎、抗血小板聚集、保护血管内皮、改善微循环治疗等，临床上取得一定的疗效。但部分病人胸痛、胸闷等症状仍不断反复，影响其生活质量及远期预后，冠状动脉慢血流的治疗仍是心血管领域面临的难题。

中医学目前无冠状动脉慢血流一词，根据其胸痛、心悸等临床症状可归属于“胸痹”“心痛”的范畴，其病机多为“不通则痛，不荣则痛”，病位在心，涉及脾、肾、肝、肺，病性为本虚标实，以气虚血瘀为主要证候特征，实性证素以血瘀、痰浊(饮)、气滞、热蕴为主，虚性证素以气虚、阴虚、阳虚为主[22]。既往小样本研究已证实中西医结合治疗冠状动脉慢血流取得较好的效果，可有效缓解冠状动脉慢血流病人的临床症状，在改善远期预后等方面显示出良好的优势[23]。本研究基于RCT研究进行Meta分析，结果显示中西医结合治疗冠状动脉慢血流与单纯西药治疗相比，不但在改善胸痛等临床症状方面表现出明显优势，针对冠状动脉慢血流发病机制亦体现出巨大的潜力。①内皮功能障碍方面：冠状动脉正常的舒缩功能依赖于正常的内皮功能，内皮细胞在冠状动脉微循环血流调控中起重要作用，既往多篇文献强调ET-1、NO在冠状动脉慢血流发病机制中的重要作用[24-26]。ET-1不但能与血管平滑肌细胞内皮素A、内皮素B受体结合，产生强烈的缩血管效应，还可以使血管平滑肌细胞外基质增加，促进血管重构，激活中性粒细胞对血管内皮的黏附，促进炎症反应[27]。而NO作为经典的舒血管因子，具有广泛的生理功能，其水平降低可使缩舒血管物质失衡，继而引起内皮功能障碍，可能是导致冠状动脉慢血流的重要原因。临床研究发现，冠状动脉慢血流病人ET-1水平高于正常对照组，NO水平低于正常对照组，与冠状动脉的血流速度相关，中西医结合治疗可降低冠状动脉慢血流病人ET-1水平、升高NO水平[28]。②炎症反应方面：炎症在心血管发病中的作用已日益受到重视，也得到了充分的研究。既往研究显示，冠状动脉慢血流病人的炎性标志物C反应蛋白升高，而C反应蛋白可以促进中性粒细胞与内皮细胞间的黏附，促进内皮祖细胞凋亡，增加单核细胞白细胞介素8的分泌，加重炎症反应。中西医结合治疗可显著降低hs-CRP水平，进一步印证了中西医结合治疗冠状动脉慢血流的巨大潜力，具有较大的临床应用价值。

3.2 文献质量分析 本研究Meta分析存在一定局限性：①纳入的研究全部为中文文献，且仅纳入了已发表的文献，存在一定的漏检可能性，导致一定的偏倚风险；②所纳入研究的方法学整体质量偏低，15篇文献中有6篇只提到“随机”，且均未报告分配隐藏及盲法，影响结局指标的客观性；③纳入文献的样本量较小，以症状疗效作为评价标准，研究本身存在一定的主观性，导致存在一定的临床异质性；④本研究所纳入文献在对照组处理的控制上并未严格设定，对照组实行的西医常规治疗亦存在一定程度的差异性，从而影响结果判定；⑤纳入的文献中，报道hs-CRP、ET-1及NO指标的文献异质性较大，最终采用随机效应模型进行Meta分析，考虑可能与结局指标的单位不同、文献质量较低有关；⑥本研究纳入的文献中，多数未报道中西医结合治疗冠状动脉慢血流的安全性指标，导致无法分析其安全性。

综上所述，中西医结合治疗冠状动脉慢血流较单纯常规西医治疗，具有明显优势。但目前的研究仍存在一定的不足，如缺乏中西医结合疗法的安全性分析、中医评价标准缺乏循证学证据等。期待更多的大样本、多中心、高质量的RCT试验来提供更可靠的循证医学证据。