新生儿糖尿病6例病例特点及临床分析

王淑琴，高怡青，朱磊，侯梦，刘金凤，薛颖

新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）多在6月内发病，少数可发生于1岁前，病因以单基因突变为主［1］。随着对NDM认识的提高，发病率上升，最近研究显示其发病率为 1/9 000～1/160 000［2］。NDM按病程分为永久性新生儿糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM）和暂时性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM），以NDM发病的综合征一般归类为PNDM。PNDM可伴有部分或完全的胰岛素缺乏，诊断时临床表现包括宫内生长迟缓、高血糖、糖尿、渗透性多尿、糖尿病酮症（diabetic ketosis，DK）、糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）等，目前已明确的基因突变包括ABCC8、GCK、INS、KCNJ11、PDX1等，病程因基因型不同而各不相同［3］。TNDM一般在发病后18个月内缓解，染色体6q24差异性甲基化异常是TNDM常见病因［4］，约半数以上的TNDM在儿童期或青春期复发，复发后可予磺脲类药物或较小剂量的胰岛素治疗，优选治疗方案仍需进一步探讨［5］。TNDM诊断时较少发生DKA，所需胰岛素治疗剂量低。此外，以NDM发病的综合征如Wolcott-Rallison综合征、IPEX综合征、Wolfram综合征等，对糖尿病治疗仍以胰岛素治疗为主，伴发症状不同预后亦不同。对于新生儿期起病的NDM很难直接诊断PNDM、TNDM，在随访过程中根据治疗情况而定。明确基因的致病性变异对于临床治疗重要，多数携带KCNJ11或ABCC8致病性变异的病人可使用磺脲类药物治疗。使用磺脲类药物治疗不仅可以改善血糖控制，亦可改善病儿的神经认知功能［6-7］。本研究通过对6例NDM临床特点及随访情况进行分析，为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2013年2月至2021年6月于徐州医科大学附属徐州儿童医院就诊的6例NDM为研究对象，收集临床资料进行分析。本研究已获得徐州医科大学附属徐州儿童医院医学伦理委员会批准（伦2021-06-01-K05）。

1.1.1 诊断标准 6月内婴儿持续高血糖（血浆葡萄糖浓度150～200 mg/dL），同时排除应激、感染、药物等引起的一过性高血糖，对于1岁内发病经基因检测证实亦可诊断为NDM。

1.1.2 诊断和治疗方法 收集6例NDM病儿临床资料，包括：出生史、出生体质量、性别、C肽、糖化血红蛋白（HbA1C）、抗胰岛细胞抗体（ICA）、抗胰岛素抗体（IAA）、抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、静脉血葡萄糖、血气分析、血电解质及尿酮等。6例病儿均住院治疗。合并糖尿病酮症酸中毒（DKA）或糖尿病酮症（DK）者采用补液及小剂量胰岛素纠酮体治疗。DKA、DK纠正后采用胰岛素皮下注射方案。5例病儿经用格列本脲口服替代治疗，用量从0.1 mg·kg-1·d-1， 1至 2 周内逐渐增加至 0.8 mg·kg-1·d-1，同时逐渐减少胰岛素用量直至停用胰岛素。如停胰岛素后，格列本脲治疗可平稳控制血糖，提示治疗有效。如格列本脲增至0.8 mg·kg-1·d-1，仍不能减少胰岛素用量，提示格列本脲治疗无效。

C肽测定采用化学发光法（瑞士罗氏公司），ICA、IAA、GADA测定采用酶联免疫吸附试验（瑞士罗氏公司），HbA1C测定采用高效液相色谱法。

基因检测方法：病儿近亲属知情同意后，根据徐州医科大学附属儿童医院基因检测相关流程，抽取血标本（病人及父母静脉血各 2 mL）送至第三方进行检测。病例 1、2、3、4、6均送至南京金域医学检验，病例5送至康圣环球海斯特。南京金域医学检验公司通过Ion-Torrent-PGM技术对新生儿糖尿病相关基因进行测序。康圣环球海斯特使用对应试剂盒提取样本 DNA 后，使用探针（GenCap）捕获相关候选基因进行高通量测序。

2 结果

2.1 一般资料6例NDM男孩5例，女孩1例。合并小于胎龄儿3例，病儿诊断年龄为3～256 d，中位年龄为50 d。随访时间4.5～105.2个月。1例因病儿诊断NDM后发现其母亲为空腹血糖受损，余病例无糖尿病家族史。见表1。

2.2 初次诊断时情况3例以发热感染为首发症状，3例以反应差起病。初诊时4例合并糖尿病酮症酸中毒，1例合并糖尿病酮症。诊断时平均糖化血红蛋白 11.4%（7.35%～13.8%），C肽均降低，ICA、IAA、GADA抗体均阴性。急性期均用胰岛素治疗，血糖控制良好。5例病儿行格列本脲经验性治疗，4例有效，1例无效停药，成功率为80%，均无明显不良副作用。见表1。

2.3 随访情况随访时间最短4.5月，最长8年6月。1例TNDM，4例PNDM，1例随访4.5月并发肝功能衰竭死亡，因随访时间短未分型。6例行基因检测，KCNJ11基因突变4例，其中1例为首次报道。1例TNDM急性期予胰岛素治疗后，转为格列本脲治疗成功，病儿6月龄时停格列本脲，8岁时糖尿病复发，予长效小剂量胰岛素治疗血糖可控制平稳。3例使用格列本脲PNDM随访至今血糖均控制良好，无明显不良反应，经基因检测证实均为KCNJ11突变所致。1例使用胰岛素治疗PNDM，随访至今1岁4月，血糖波动相对较大。5例生长发育与同性别同龄儿相仿，无语言运动发育落后。见表1。

表1 6例新生儿糖尿病临床特点分析

3 讨论

新生儿糖尿病多指小于6个月婴儿的持续性高血糖（血浆葡萄糖浓度 150～200 mg/dL）。然而最近的研究发现，单基因形式的NDM在1岁时仍可发病［5，8］，因此推荐1岁以下发病的糖尿病病人行基因检测以精准化指导诊疗［9］。单基因NDM的预后和治疗方案在很大程度上取决于哪些基因受到影响。基因检测使NDM精准化治疗比例得到很大提高［10］。正如本文中病例3，初诊年龄8月余，发病年龄超过传统关于NDM认知6月龄内，行基因检测明确为KCNJ11突变，行格列本脲治疗有效，停用胰岛素，服用格列本脲控制血糖良好，无明显低血糖事件发生，已随访至7岁5月，病儿生长发育正常，此例病儿精准化治疗得益于基因检测。

TNDM的儿童通常在婴儿期（13～18周龄）高血糖得到缓解。然而，在青春期或成年期可能会复发［11］。TNDM最常见的原因6q24基因座上的基因过度表达，由于6号染色体单亲二倍体、该区域的异常复制（父系复制）或DNA甲基化的丢失，从而激活母体等位基因而导致6q24处印记缺失的结果［12］。第二个最常见原因是编码电压依赖性钾通道亚单位（KATP）的两个基因突变［13］，分别为KCNJ11编码的Kir6.2亚单位，ABCC8编码SUR1亚单位［14］，这两个基因中的任何一个激活突变都会导致KATP通道不适当地开放，从而导致尽管高血糖但细胞膜无法去极化和胰岛素释放障碍。

本研究中病例1为TNDM病儿，以发热感染就诊，合并糖尿病酮症，胰岛素治疗病情稳定后，转换为格列本脲并停用胰岛素治疗，血糖控制良好。6月大时病儿病情缓解，停用格列本脲，本例病儿缓解期较文献报道晚，但在随访过程至8岁时糖尿病复发，调整为小剂量胰岛素治疗。此例病儿基因检测为KCNJ11杂合突变，Phe333Val突变未见任何文献报道，生物信息学认为其对KCNJ11基因功能存在一定影响，结合父母均未检出Phe333Val突变，结合诊疗随访情况，其突变考虑极可能为新发突变位点导致TNDM。

PNDM最常见的原因是激活KCNJ11或ABCC8的杂合突变［15-16］，占所有新生儿糖尿病病例50%以上。这两种基因突变也是TNDM的第二位常见原因。这两个基因突变的病人对磺脲类药物治疗敏感［17］。大约25%的ABCC8或KCNJ11基因突变病人患有神经认知功能障碍，从精神运动障碍到与严重癫痫相关的认知发育迟缓［18］，使用磺胺类药物治疗使HbA1C正常化，同时减少ABCC8或KCNJ11突变的新生儿糖尿病中低血糖的发生率，亦可改善神经认知功能［19］。继KCNJ11、ABCC8基因突变之后，第二种最常见的永久性新生儿糖尿病是胰岛素基因INS突变。INS突变可出现在20%的PNDM婴儿中。该基因突变导致胰岛素蛋白错误折叠，从而导致内质网应激增加和最终β细胞死亡［20］。 INS突变病人的诊断时间晚于ATP敏感性钾离子通道突变携带者（11周比 8周）［8］。除永久性新生儿糖尿病外，病人没有任何其他表型特征，需要终身胰岛素治疗［21］。

本研究中1例经基因检测未发现明确致病基因的PNDM，故未予格列本脲转换治疗，诊断后予胰岛素治疗至今，生长发育正常，但血糖控制因年龄小波动相对较大。另3例予格列本脲治疗有效PNDM病儿，经基因检测证实均为KCNJ11基因突变。此3例病儿随访至今，生长发育正常，目前关于格列本脲长期服用相关疗效及副作用报道极少，本组病例中最长已服用7年4个月，可平稳控制血糖，且无明显不良反应，提示格列本脲相对较安全可靠。

KCNJ11基因突变3例病儿中有1例合并GCK杂合突变，该病儿因“少吃少哭少动3 d”入院就诊，入院后结合基因检测KCNJ11基因突变诊断为新生儿糖尿病，格列本脲治疗有效，此外该病儿合并GCK基因杂合突变，可导致MODY2发生，基因检测证实GCK基因突变来源母亲，后母亲监测血糖发现空腹血糖高，无临床症状，目前经饮食干预及生活锻炼后糖化血红蛋白可维持正常范围，提示该病儿未来亦可能合并MODY2发生，目前仍需继续随访该病儿病情进展情况。

KCNJ11突变病人可能存在广泛的神经认知障碍，睡眠障碍，注意缺陷多动障碍以及行为发育延迟［22］。本研究中3例病儿经诊断后及时予格列本脲治疗，随访至今未发现严重低血糖事件，生长发育与同性别同龄儿相仿，提示格列本脲可平稳控制KCNJ11突变导致NDM病儿的血糖，同时可能对病儿神经认知发育有改善作用，但本研究长期使用格列本脲治疗KCNJ11突变导致的NDM仅3例，未来仍需更多相关的病例纳入研究。这也强调对于KCNJ11突变导致的NDM病儿中，格列本脲比胰岛素治疗不仅更好的控制病儿血糖，并可改善神经认知功能，建议NDM诊断后尽早行基因检测以提供精准化治疗。

NDM还包括与NDM相关的综合征，一般归类于PNDM，发病机制包括胰岛β细胞破坏、胰腺发育不全或再生障碍、胰岛β细胞功能受损或严重胰岛素抵抗等［1］。最常见的综合征是Wolcott-Rallison综合征（Wolcott-Rallison synkdrome，WRS），是一种由EIF2A突变引起的常染色体隐性疾病，EIF2A是一种编码翻译起始因子2-α激酶3的基因，在内质网的调节中起重要作用。其他特征是肝功能障碍和骨骼发育不良［23］。

任何患有与骨骼发育不良和、或急性肝衰竭有关的PNDM，都应怀疑患有 WRS［24］。由于该综合征的主要表现特征可能发生在疾病过程的后期，因此，在任何新生儿或6个月之前发生糖尿病的婴儿中，应怀疑患有WRS。其临床过程非常多变，糖尿病发病初期，骨发育不良和反复肝衰竭是病人最典型的特征［25］。通常，糖尿病发生在6个月之前，骨发育不良在一两岁之前。肝衰竭可能发生在疾病过程中的任何时间，并可能在糖尿病发病后首次出现，由于病人年龄小，一些临床表现可能缺失，在进行 WRS 的完整诊断之前可能会发生死亡。本研究中病例6，2个月28 d时以“咳嗽3 d，加重伴喘憋1 d”入院，入院后完善检查示糖尿病酮症酸中毒，予胰岛素治疗病情稳定后，试用格列本脲治疗无效，基因检测示EIFIA3基因1～14号外显子可能存在大片段杂合缺失。随访中病儿合并3次肺部感染，7个月11 d时并发肝功能衰竭后自动出院死亡，此例病儿先发生NDM，随后出现肝功能衰竭，未发现骨发育不良，考虑病程短，仍应考虑WRS可能。

综上所述，1岁内发病糖尿病病人应考虑基因检测，因为NDM的临床表型与基因型异质性密切相关。磺胺类药物可以用于治疗 KATP通道基因突变（KCNJ11和ABCC8），并可改善神经认知功能。建议所有新生儿糖尿病病人进行密切随访，并关注磺脲类药物长期治疗反应。