贻贝粘蛋白联合痛痒消洗剂治疗Ⅰ度和Ⅱ度混合痔的临床疗效研究

田茂生 ，高记华 ，许建成 ，戚文月 ，王琳月 ，高策

2015年全国流行病学调查显示，肛肠疾病的总患病达到了50.10%，其中有痔病症状的患者所占比例达到98.09%，而痔病的患病率为49.14%，痔病已成为临床常见病、多发病，以便血、脱出、疼痛、瘙痒为主要症状，严重影响患者的工作和生活质量［1］。随着人类对痔病发病机制的不断探索，肛垫下移学说被广泛接受，肛垫黏膜的生物学屏障功能与痔病的发生关系密切，因此对痔病患者肛垫黏膜的保护成为当前学术界的热点。痔病的治疗原则是治疗有症状的痔［2-4］，调查显示9.3%的痔病患者需要手术治疗，90%以上的患者可通过非手术治疗缓解和消除症状。痔病的非手术治疗包括饮食疗法、坐浴、磁疗、口服缓泻剂、静脉活性药物、镇痛药、中医辨证治疗、局部外用药物、注射疗法等，方法途径众多，疗效不一，各有优劣［5-10］。而经直肠途径的局部用药可使药物直达病灶，利于维持药物浓度，取得良好疗效［11］，痔病的局部药物治疗也成为肛肠科医师的研究方向。

贻贝是来自大海的瑰宝，基于其可在海水中牢固黏着的特性开发了生物材料贻贝粘蛋白（mussel adhesive protein，MAP），由于其良好的黏附性、生物可降解性、柔韧性、耐水性，MAP在生物医药领域有广阔的应用前景。MAP含有20%的赖氨酸和大量的儿茶酚氨基酸（如L-3，4-二羟基苯丙氨酸，即L-Dopa），可形成网状生物支架，促进细胞黏附爬行［12-13］。MAP作为良好的黏膜保护剂作用于肛垫，修复重建肛垫黏膜屏障功能，是痔病局部用药的理想选择［13］。中药熏洗疗法和坐浴疗法是祖国传统医学外治法的常用方法［14］，中药痛痒消洗剂熏洗坐浴，可发挥清热燥湿、收敛止血、杀虫止痒、消肿止痛之功效，可阻断病情进一步发展，适用于痔病的保守治疗及术后康复保健［15-16］。

本研究通过开展临床试验，收集大样本的Ⅰ、Ⅱ度混合痔病例，采用MAP联合中药痛痒消洗剂熏洗坐浴的治疗方案，验证前期研究成果，进一步阐明其作用机制，为MAP和痛痒消洗剂的临床应用提供数据资料，为痔病的非手术治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用随机、对照、单盲的前瞻性研究设计。选取2021年就诊于河北省中医院肛肠科门诊且符合入组条件的Ⅰ、Ⅱ度混合痔患者298例为研究对象，随机分为试验组和对照组，各149例。本研究已获得河北中医学院伦理委员会审查批准（YXLL-2021010），研究对象同意保守治疗并签署知情同意书。

1.1.1 诊断标准 西医诊断标准：参照《中国痔病诊疗指南（2020）》（中国中西医结合学会大肠肛门病专业委员会）［5］，痔病分为内痔、外痔、混合痔；参照Goligher分类法［17］，依据内痔脱出的程度可分为4度：（1）排粪时带血、滴血或喷射状出血，排粪后出血可自行停止，无痔核脱出为Ⅰ度；（2）便血，排粪时痔核脱出，排粪后可自行还纳为Ⅱ度；（3）偶有便血，排粪或久站、劳累、负重时有痔核脱出，需用手还纳为Ⅲ度；（4）偶有便血，痔持续脱出或还纳后易脱出，偶伴有感染、水肿、糜烂、坏死、剧烈疼痛为Ⅳ度［5］。

中医诊断标准：参照国家中医药管理局制定的国家标准《中医临床诊疗术语疾病部分》（GB/T 16751.1-1997）及全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中医外科学》［18］，将混合痔定义为因湿热下注肛门，阻滞脉络，或脏腑本虚，排便、负重、经产用力，肛门部筋脉横解，瘀阻肛门所致的痔疮病。症状：（1）间歇性便血，排便时滴血、射血或纸擦血，量多，血色鲜红，血与便不相混；（2）脱出，便时肿物脱出肛门外，自行还纳或需手托还纳，重者蹲位、久立久行、咳嗽时可脱出；（3）肛门不适，疼痛，肛门异物、坠胀感、肛门分泌物、肛周瘙痒等。体征：肛门内齿线上下同一方位形成团块状肿物，内外痔相互沟通吻合为一体，无明显界限，括约肌间沟消失。

1.1.2 病例选择

1.1.2.1 纳入标准 （1）年龄18～65岁，性别不限；（2）符合西医诊断标准、中医诊断标准的混合痔患者，专科检查符合Ⅰ、Ⅱ度混合痔的分期标准［5］，主要表现为便时带血、滴血或喷射状出血，便后出血可自行停止，痔核脱出，排便后可自行还纳，可伴有疼痛、坠胀、潮湿瘙痒症状。

1.1.2.2 排除标准 （1）肠道器质性病变引起的结直肠肛门出血、肿胀、疼痛的症状；（2）患者合并有心、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，恶性肿瘤，患有严重内分泌和代谢性疾病、严重神经系统疾病；（3）对试验药物及组成成分有过敏或过敏体质；（4）怀疑酒精、药物滥用史者；（5）合并有传染性疾病；（6）妊娠期或哺乳期女性患者；（7）研究者认为不适宜参加本试验者。

1.1.2.3 剔除标准 （1）临床试验期间发生某些合并症、并发症或特殊病理变化，不适宜继续进行试验者或发生严重不良事件者；（2）受试病例有权中途退出试验，研究者应尽快了解并记录退出原因；（3）依从性差，失访，无法按要求反馈的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 样本量估计 采用PASS 15.0软件进行样本量计算，根据既往文献痊愈率取85%，单侧检验，α=0.05，1-β=0.9，两组比例为1∶1，得到样本量N=129，考虑病例脱落率15%，共需纳入患者298例，两组各149例。

1.2.2 随机分组与盲法 利用随机数生成器转换生成随机数字，随机数值通过可视分箱进行分箱化变量、生成分割点，创建两个变量分别代表试验组和对照组。Excel创建分组表，将符合纳入标准的受试者按就诊顺序进行分组。本研究采用随机单盲法，甲医师负责患者分组及发药、疗程结束后揭盲；乙医师负责治疗期的访视观察记录、数据资料统计。

1.2.3 治疗方式 试验组患者局部外用MAP联合痛痒消洗剂熏洗坐浴治疗，痛痒消洗剂熏洗坐浴后，再局部外用MAP，用药后卧床10 min；对照组患者仅采取痛痒消洗剂熏洗坐浴治疗。MAP肛肠敷料（规格：0.5 mg/g×2 g，批号：20202141074）由江阴贝瑞森生化技术有限公司提供；痛痒消洗剂为中药配方颗粒（黄柏15 g、苦参30 g、当归15 g、苍术15 g、秦艽15 g、细辛6 g、芒硝30 g、明矾15 g、防风15 g、川椒15 g、五倍子15 g）由河北中医学院第一附属医院中药房提供，使用时3 000 ml热水兑开至坐浴盆中，水温38～42 ℃，熏洗坐浴15 min，早晚各1次。两组患者均给予饮食指导、生活指导等一般基础治疗，疗程均为10 d。

1.2.4 疗效评价标准 （1）主要疗效指标为综合疗效，包括治疗结束后的疗效指数及随访期后的复发率，复发与无效患者进一步采取手术治疗或其他治疗方式。疗效指数评定标准采用尼莫地平法计算，疗效指数=〔（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分〕×100%［19］。疗效指数分为痊愈（临床症状消失，痔核消失或全部萎缩，疗效指数≥95%）、显效（临床症状改善明显，痔核明显缩小或萎缩不全，疗效指数≥75%）、有效（临床症状轻度，痔核略有缩小或萎缩不全，疗效指数≥30%）、无效（临床症状或体征无明显变化，疗效指数＜30%）4个标准。复发定义为主要症状未消失或未明显缓解，需再次治疗或进一步治疗。（2）次要疗效指标包括治疗前后及治疗期间的临床症状评分、生活质量评分、安全性指标。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 收集患者性别、年龄、既往史、混合痔病程、混合痔分期、专科情况等基线资料。

1.3.2 随访 患者于用药后第4天（D4）、第7天（D7）、第10天（D10）来院复查，记录患者便血、脱出、坠胀、痔黏膜糜烂、痔核大小等变化情况，停药后1个月通过电话、微信或来院完成随访，随访截止日期为2022-01-15。

1.3.3 肛门直肠压力值测定 测定并记录患者治疗前和治疗后的肛管静息压，采用高分辨率肛管测压系统（ManoScan Motility System A100），采集时患者左侧卧位，暴露肛门，石蜡油棉球润滑套膜电极，在示指引导下缓慢置入肛管并固定，患者平静呼吸待肛门完全放松，采集肛管静息压，采集时间20 s，以大气压为参考标准。

1.3.4 疼痛评分 采用临床应用较广泛的视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）［20-21］评估试验组和对照组患者治疗前后的疼痛症状变化。VAS评分范围为0～10分，其中0分表示无痛，10分代表难以忍受的最剧烈的疼痛，疼痛程度也可用舒适度表示（0～2分表示舒适，3～4分表示轻度不舒适，5～6分表示中度不舒适，7～8分表示重度不舒适，9～10分表示极度不舒适）。依据患者主观感受记录排便、静息时肛门直肠最大的疼痛程度。

1.3.5 临床症状评分 参照2020年4月《中医肛肠科临床诊疗指南》［22］的混合痔中医诊疗指南评价试验组和对照组患者治疗前后便血、脱出、坠胀、痔黏膜、痔核大小变化的症状积分改变。（1）便血症状：正常0分，无出血；轻度2分，纸擦血；中度4分，滴血；重度6分，射血。（2）脱出症状：正常0分，无脱出；轻度2分，可自行还纳。（3）坠胀症状：正常0分，无坠胀；轻度2分，有下坠感；中度4分，下坠伴轻度疼痛；重度6分，下坠疼痛较重。（4）痔黏膜症状：正常0分；轻度2分，充血水肿；中度4分，有糜烂；重度6分，有出血点。（5）痔核大小：正常0分；轻度2分，1个痔核超过1个钟表数；中度4分，2个痔核超过1个钟表数或1个痔核超过2个钟表数；重度6分，3个痔核超过1个钟表数或1个痔核超过3个钟表数。临床症状评分为各项症状评分之和。

1.3.6 生活质量评分 采用痔疾病和肛裂生活质量量表（HEMO-FISS-QoL，HF-QoL）［23-24］对患者治疗前后的生活质量变化进行评估，由身体障碍、心理障碍、排便障碍及性行为障碍4个方面23个问题组成，该量表专门用于评估痔病患者的生活质量，分为从来没有、很少、有时、经常、总是5级，分别对应1～5分，分数越高表明生活质量越差。

1.3.7 安全性指标 观察试验组和对照组患者治疗前后的生命体征、一般状态、潜在不良反应，记录MAP或痛痒消洗剂出现不良反应的时间、症状及相应处理等。

1.4 统计学方法 采用统计学软件SPSS 25.0进行临床试验的数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验，不同时间点比较则采用重复测量的广义估计方程分析，组内治疗前后比较采用配对Z检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例筛选 临床研究开展期间发生部分病例退出、脱落，最终实际完成临床研究的混合痔患者276例，其中试验组140例、对照组136例，病例筛选流程见图1。

图1 病例筛选流程图Figure 1 Case screening and enrollment flowchart

2.2 基线资料 276例混合痔患者中男135例、女141例，中位年龄为38（29，48）岁；两组患者性别、年龄、混合痔病程、混合痔分期、VAS评分、临床症状评分、肛管静息压、HF-QoL评分、既往史比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline clinical data of two groups

2.3 两组患者随访期VAS评分、临床症状评分比较两组患者不同随访期（D4、D7、D10）VAS评分、临床症状评分、便血评分、脱出评分、坠胀评分、痔黏膜评分、痔核大小评分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。其中D4、D7，两组患者上述各指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。D10，试验组患者VAS评分、临床症状评分、便血评分、痔核大小评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者脱出评分、坠胀评分、痔黏膜评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者随访期VAS评分、临床症状评分比较〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of VAS and clinical symptoms during the follow-up period between two groups

2.4 两组患者治疗前后各指标比较 与治疗前相比，两组患者治疗后VAS评分、临床症状评分、肛管静息压、HF-QoL评分均下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组患者VAS评分、临床症状评分、肛管静息压、HF-QoL评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组患者VAS评分、临床症状评分、肛管静息压、HF-QoL评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后各指标比较Table 3 Comparison of efficacy indicators in two groups of before and after treatment

2.5 两组患者综合疗效的比较 本研究共纳入Ⅰ、Ⅱ度混合痔患者276例，对照组患者治疗后95例痊愈，痊愈率为69.85%，总有效率为91.18%；试验组患者治疗后118例痊愈，痊愈率为84.28%，总有效率达96.43%。两组患者综合疗效比较，差异有统计学意义（χ2= 8.557，P=0.036）；其中试验组患者治疗后痊愈率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=8.157，P=0.004），见表4。

表4 两组患者综合疗效比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of the overall curative effect between two groups

2.6 安全性评价与随访 两组患者在用药期均未发现药物引起的并发症与不良反应，可认为MAP与中药坐浴方痛痒消洗剂具有良好的安全性。停药1个月之后对达到“痊愈”标准的患者随访，试验组有93例患者参与随访，其中复发3例，复发率为3.23%；对照组75例患者参与随访，其中4例复发，复发率5.33%。两组患者复发率比较，差异无统计学意义（χ2= 0.462，P＞0.05）。

3 讨论

长期以来人们对痔病的探索仍未结束，人们认识到肛垫是肛管直肠的一种特殊结构，肛垫是婴幼儿时期已经存在的解剖实体，不是一种病，只有当肛垫组织发生病理性异常合并出现症状才称为痔病，痔病治疗目的是缓解消除症状，而非消除痔组织本身［25-28］。肛垫下移学说可以解释Ⅲ、Ⅳ期内痔患者的临床症状，而早期Ⅰ、Ⅱ期内痔是出血为主的临床症状，这就提示肛垫下移学说并不能完全理解痔病的本质，需从更多角度考虑痔病的全貌［28-30］。

痔病好发于肛垫，肛垫黏膜源于特殊的胚胎起源，包含有多种类型的上皮细胞，内部存在灵敏丰富的神经末梢感受器，存在复杂的肛垫黏膜血管神经内分泌调节机制，肛垫黏膜还参与体液免疫和细胞免疫系统［31-32］。肛垫黏膜上皮有柱状细胞、杯状细胞等黏液分泌细胞，分泌的黏蛋白、黏多糖、糖原、中性多糖等具备防御功能的多糖蛋白复合物，可有效防御微生物等大分子物质的入侵，黏液膜就构成了肛垫黏膜屏障防御功能的第一道防线［31-32］。肛垫黏膜上皮细胞为栅状的复层结构，具有黏附连接、紧密连接构成的连接复合体，从而保证黏膜上皮细胞连接牢固，多糖蛋白复合物和黏附因子的封闭作用阻滞了肠道内各种颗粒毒素的侵袭，构成了肛垫黏膜屏障防御功能的第二道防线［31-32］。因此，当肛垫黏膜屏障防御功能减弱或肛垫黏膜遭到破坏时，出现肛垫局部神经激素调节机制紊乱，毛细血管通透性增加，肛垫黏膜局部血管扩张，黏膜水肿充血及肌肉张力增强等一系列变化，肛垫黏膜局部产生炎症、损伤病变，引发形成症状性痔。

MAP带有正电荷，外用于直肠黏膜可快速与人体带负电荷的细胞形成静电相互作用，并通过疏水作用附着于作用部位；氧气、体温和中性的肠道体液环境，MAP快速交联聚合形成高聚物，表现为带正电荷的生物支架，使其附着更稳固、耐受任何体液冲刷，正电荷吸引人体细胞在MAP生物支架上爬行替代，从而促进损伤黏膜愈合［33-36］。MAP稳定附着于直肠黏膜、肛垫黏膜这类体液较丰富的环境，维持时间久，排便等因素影响小［13］，发挥修护肛垫黏膜的作用。

熏洗坐浴是中医肛肠学科的特色诊疗技术之一［37-38］，《证治准绳疡医》记载“淋洗之功，痈疽初发，则宣拔邪气，可使消退，己成洗之，则疏导腠理，调和血脉，探引热毒，从内达外，易深为浅，缩大为小；红肿蔓延，洗之则收；殷紫黑，洗红活；逐恶气，祛风邪，除旧生新”［39-40］。痛痒消洗剂由河北省中医院肛肠科首席专家高记华教授根据近40年临床经验研制而成［15］，熏洗坐浴局部作用于病灶，药物有效成分透过皮肤黏膜吸收发挥药效，通过熏洗保持黏膜屏障环境清洁，降低致痔因子致病风险，促进局部血液循环，加快代谢产物输运，增加氧气交换，增强机体抗病能力。痔病多属湿热下注、气血瘀滞的病机，痛痒消洗剂通过熏洗坐浴集热力药力共同作用，开通玄府、温通腠理、温养经络血脉，发挥清热燥湿、止痛活血、杀虫止痒、敛疮生肌之功效，局部应用起抗菌消炎、止血镇痛、消肿促愈的作用。

临床试验选取Ⅰ、Ⅱ度混合痔患者，主要表现为肛垫黏膜屏障功能不全，肛垫局部神经内分泌激素调节紊乱，肛门直肠黏膜交替出现炎症水肿、充血糜烂、溃疡的病理变化。临床试验发现两组患者不同随访期（D4、D7、D10）VAS评分、临床症状评分、便血评分、脱出评分、坠胀评分、痔黏膜评分、痔核大小评分比较，差异均有统计学意义，肛门疼痛程度及主要临床症状均有所缓解。治疗后期试验组患者疼痛、临床症状、便血、痔核大小改善情况的降幅低于对照组，脱出、坠胀和痔黏膜改善情况与对照组相当，试验组VAS评分、症状评分均值低于对照组，说明改善混合痔症状方面试验组优于对照组，MAP与痛痒消洗剂联合应用治疗Ⅰ、Ⅱ度混合痔，该方案起效迅速，在治疗早期即可突出其修护肛垫黏膜屏障的优势。治疗前后相比，患者的肛门自觉疼痛、主要临床症状、肛管和内括约肌紧张程度、混合痔引起患者的生活心理不良状况均得到改善，且试验组方案优于对照组。MAP与痛痒消洗剂两种疗法均能缓解混合痔的主要临床症状，安全性好，复发率低，试验组患者治疗后痊愈率高于对照组，可以认为联合用药疗效更具优势。未来痔病的治疗更需关注肛垫黏膜的屏障功能，减轻和阻断全身、局部各种致痔因子对肛垫黏膜屏障的损害，维护肛垫黏膜的健全、屏障功能的完整、组织微环境的稳定，保持肛垫血管神经激素调控机制协调，重视肛垫组织健康与肠道微生态平衡的条件和基础。

综上，本研究拓展了生物材料贻贝粘蛋白的临床适应证，重视痔病患者的肛垫黏膜屏障功能，同时联合传统中药痛痒消洗剂熏洗坐浴治疗，通过修复肛垫黏膜屏障功能，有效缓解痔病引起的便血、疼痛、脱出、坠胀等症状，提高患者生活质量，降低患者肛门内括约肌张力，且联合用药方案优于单纯使用中药，临床痊愈率达84.26%，起效迅速，疗效更具优势，为痔病的非手术治疗提供了新方向，值得临床推广。本研究为单中心研究，样本代表有局限性，待后续开展多中心的真实世界研究，提高研究质量。

作者贡献：田茂生、高记华进行文章的构思与设计，研究的可行性分析，结果的分析与解释，撰写论文；田茂生、许建成、戚文月、王琳月进行文献、资料收集与整理，统计学处理；田茂生、戚文月、王琳月、高策进行论文的修订；高记华负责文章的质量控制、审校，对论文整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。