非侵入性脑刺激技术可有效缓解卒中后疲劳症状：一项Meta分析

关宁笑，姚卓娅，李烨，刘子薇，刘芳丽*

卒中后疲劳（post stroke fatigue，PSF）是一种普遍存在的现象，主要表现为异常的、持续的生理和心理疲劳。有研究显示，长期疲劳感会给患者带来诸多负面作用，阻碍脑卒中的康复，并影响患者功能独立性和生活质量［1］。有数据显示，PSF与运动皮质兴奋性降低有关，对大脑半球影响最大，患病率高达70%［2］。目前，针对PSF的治疗主要有药物、心理疗法及运动疗法等［3］，但这些干预措施对PSF疗效较小。相关研究表明，非侵入性脑刺激技术（non-invasive brain stimulation，NIBS）可促进或抑制大脑皮质的兴奋性，加速诱导神经可塑性发展，现已初步应用于改善卒中后的疲劳症状。NIBS主要包括经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。tDCS作用于不同的大脑皮质和皮质下结构［4］，通过调节大脑初级运动皮质（M1）上游区域的兴奋性和连接性，单次阳极tDCS会暂时增加运动皮质的兴奋性，从而缓解疲劳症状。rTMS是通过电流改变皮质神经细胞膜电位，引起神经元兴奋，促进脑内能量代谢及神经电活动，从而缓解患者的疲劳症状，促进运动功能恢复［5］。因此，本研究旨在通过对NIBS治疗PSF的疗效进行Meta分析，为临床治疗PSF提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型为NIBS治疗PSF的随机对照试验；（2）研究对象符合1995年第4次全国脑血管病学术会议制订的脑卒中诊断标准［6］，并经颅脑CT或磁共振成像（MRI）检查证实（病程≤6个月），且伴有不同程度的疲劳；（3）干预措施试验组为rTMS或tDCS治疗，对照组为常规康复训练；（4）结局指标为疲劳严重程度量表（FSS）和简化运动功能量表（FMA）评分。排除标准：（1）原始文献不是针对PSF患者；（2）病例报告、综述；（3）无法获取全文及数据不完整。

1.2 检索策略 系统检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网、维普网和万方数据知识服务平台。检索时限从建库至2022年4月。检索式采用主题词与自由词相结合的方式。英文检索词：stroke/cerebrovascular stroke/cerebral stroke/acute stroke/cerebrovascular accident/brain vascular accident/acute cerebrovascular accident、post stroke fatigue/fatigue/PSF、non-invasive brain stimulation、transcranial direct current stimulation/tDCS、repetitive transcranial magnetic stimulation/rTMS、clinicalrandomized controlled trial/randomized controlled study/RCT；中文检索词：脑卒中/脑梗死/脑出血/脑血管疾病、脑卒中后疲劳/疲劳、非侵入性脑刺激/经颅直流电刺激/重复经颅磁刺激、随机对照试验。以PubMed为例，具体检索策略见表1。同时检索纳入研究的参考文献，提高检索率。

表1 PubMed数据库检索策略Table 1 Strategy for searching RCTs in PubMed database

1.3 数据提取 由2名研究者对符合纳入与排除标准的文献进行筛选，提取数据并交叉核对，若有分歧时，由第三方或集中讨论决定。数据提取内容包括：第一作者、样本量、年龄、卒中时间、干预措施、刺激部位、评估量表及干预时间。

1.4 质量评价 由2名研究者按照Cochrane协作网推荐的随机对照试验的偏倚风险评估方法［7］，进行文献质量评价。评价的内容包括：随机分配方法、分配隐藏、对研究者与受试者施盲、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚。针对每一条目采用低偏倚风险、不清楚以及高偏倚风险进行评估。纳入研究完全满足这些要求时，等级为A级；若部分满足，等级为B级；若完全不满足，等级为C级，不予纳入。采用GRADE（grades of recommendations assessment，development and evaluation）证据分级系统［8］对结局指标进行证据质量评价，包括偏倚风险、间接性、不一致性、不精确性及发表偏倚共5个降级因素，从而将证据质量分为高、中、低和极低4个等级，不降级为“高级”，降1级为“中级”，降2级为“低级”，降3级及以上为“极低级”。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析。若P＞0.05且I2＜50%，采用固定效应模型；若P≤0.05或I2≥50%，则采用随机效应模型。因各研究间评分量表不同导致结局指标的均数相差较多，故采用标准化均数差（SMD），各效应量采用95%CI表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。当纳入文献＜10篇时一般不采用漏斗图进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果和基本特征 通过数据库共获得文献1 523篇，通过EndNote剔除重复文献后获得921篇，阅读标题及摘要剔除无关文献后获得137篇，最终纳入5篇文献［9-13］进行 Meta分析，其中 3篇为 rTMS［10，12-13］，2 篇为 tDCS［9，11］，共 331 例研究对象。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本特征见表2。

表2 纳入研究的基本特征Table 2 Basic features of included RCTs

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 纳入研究质量评价 根据Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，5篇文献［9-13］质量均为B级，具体评价结果见图2。

图2 纳入研究的方法学质量评价Figure 2 Methodological quality of included RCTs

2.3 Meta分析结果

2.3.1 NIBS对FSS评分的影响 共纳入5篇文献［9-13］，异质性检验I2=96%，P＜0.01，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组FSS评分低于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-2.13，95%CI（-3.63，-0.63），P=0.005〕，见图3。

根据干预措施不同进行亚组分析，3篇文献［10，12-13］分析rTMS治疗PSF的疗效，Meta分析结果显示，试验组FSS评分低于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-2.87，95%CI（-5.51，-0.24），P=0.03〕；2 篇文献［9，11］分析tDCS治疗PSF的疗效，Meta分析结果显示，试验组FSS评分低于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-1.03，95%CI（-1.50，-0.56），P＜0.000 1〕，见图 3。

图3 试验组和对照组FSS评分比较的森林图Figure 3 Forest plot of comparison of Fatigue Severity Scale scores between experimental group and control group

根据干预时间不同进行亚组分析，2篇文献［12-13］分析rTMS治疗PSF的疗效，干预时间为4周，Meta分析结果显示，试验组FSS评分低于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-0.87，95%CI（-1.19，-0.55），P＜0.01〕；3篇文献［10，12-13］分析 rTMS治疗 PSF的疗效，干预时间为8周，Meta分析结果显示，试验组FSS评分低于对照组，差异有统计学意义〔SMD=-1.02，95%CI（-1.10，-0.94），P＜0.01〕，见表 3。

表3 干预时间对FSS评分影响的亚组分析Table 3 Subgroup analysis of the effects of intervention time on Fatigue Severity Scale scores

2.3.2 NIBS对 FMA评分的影响 3篇文献［9，12-13］分析NIBS对FMA评分的影响，异质性检验I2=54%，P=0.11，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，试验组FMA评分高于对照组，差异有统计学意义〔SMD=6.60，95%CI（4.33，8.87），P＜0.000 01〕，见图4。

图4 试验组和对照组FMA评分比较的森林图Figure 4 Forest plot of comparison of Fugl-Meyer Assessment scores between experimental group and control group

2.4 发表偏倚分析 由于本研究纳入文献数量有限，因此不予进行漏斗图分析。为了检验Meta分析结果的稳定性，本研究采用敏感性分析对纳入文献进行偏倚性检验，逐个剔除单个研究重新进行分析得到的合并效应量点估计值在原效应量95%CI内，并进行Egger's检验（t=-0.88，P=0.445）提示发表偏倚可能性较小。

2.5 GRADE系统推荐分级 本研究有3个主要结局指标，分别为4周与8周时NIBS对PSF患者FSS评分的影响和NIBS对PSF患者FMA评分的影响，每个结局指标证据质量的GRADE系统推荐分级均为低级（表4）。

表4 结局指标证据质量的GRADE系统分级Table 4 GRADE summary table of the quality of the evidence for outcome measures

3 讨论

PSF的发病机制尚不明确，研究表明，患者的疲劳可能涉及中枢和外周异常，中枢变化起主要作用［14］。中枢疲劳可能由3种主要的神经生理学机制引起：大脑中神经递质合成和代谢的变化［15］、自发神经元放电频率的降低［16］以及与运动相关的皮质区域的损伤［17］。大量研究表明，中枢疲劳可能取决于额叶的低激活、对刺激的敏感性降低，以及对相同刺激的反应延迟或消失［18］。研究显示，NIBS技术可通过恢复前额区神经元和轴突的兴奋能力，显著改善患者的疲劳症状［19］。

随着社会的发展，脑卒中患者的存活率显著增加，脑卒中后遗症已成为影响人们健康水平的主要原因之一。PSF作为脑卒中后常见的并发症，已逐渐被公众所认识和重视，引起了社会的关注［20］。一些研究表明，PSF是卒中后患者死亡率增加和长期生存率下降的独立危险因素之一［21］，且被确定为社区内慢性脑卒中患者未满足的需求之一，是进一步研究的重点［22］。目前，临床针对PSF无特效治疗方法［23］。NIBS可通过长时程增强（LTP）或长时程抑制（LTD）实现神经可塑性，刺激诱导的突触信号传递持续增强或衰减［24］，改善PSF患者的疲劳症状。已在小鼠模型中证明，皮质介体通路中受损的LTP/LTD可能是运动性疲劳的细胞机制［25］，炎性因子可干扰LTP/LTD，而NIBS通过诱导LTP的可塑性发挥功能，并产生皮质兴奋性变化，从而减轻疲劳症状［26］。

本研究共纳入5篇［9-13］随机对照研究，报道关于NIBS治疗PSF疗效的Meta分析。其中，有3篇文献［10，12-13］采用rTMS治疗PSF，Meta分析结果显示，经过rTMS治疗后，试验组FSS评分下降，提示rTMS可改善PSF患者的疲劳症状，配合康复训练可有效缓解PSF患者的疲劳程度。另外，2篇tDCS相关的文献［9，11］中，结果显示，试验组FSS评分低于对照组，提示tDCS也可改善PSF患者的疲劳症状。即非侵入性脑刺激技术可有效改善脑卒中后疲劳患者的疲劳情况。根据干预时间进行亚组分析，结果显示，治疗4周和8周的FSS评分均较治疗前明显改善。进一步证明NIBS对PSF患者具有治疗作用。

本研究纳入3篇［9，12-13］文献分析了NIBS对PSF患者肢体运动功能的影响。其中，2篇文献［12-13］使用rTMS治疗，结果显示，试验组FMA评分明显高于对照组，其中仅纳入1篇tDCS治疗［9］，结果显示其具有统计学意义。DE DONCKER等［27］研究中，tDCS使用2个电池驱动的刺激器，在患者清醒和休息时进行。橡胶电极涂有导电膏，用自粘绷带固定。每个刺激器的阳极放置在左侧和右侧M1上，阴极放置在同侧左右肩上。tDCS包括2个20 min的2 mA刺激，中间间隔10 min休息。电流上升30 s，直到2 mA，在刺激期结束时下降30 s。结果发现，大脑皮质脊髓兴奋性降低与PSF有关，PSF水平较高的患者在运动准备期间对皮质脊髓兴奋性的抑制降低，并在运动开始前立即增加易化性，疲劳越大，运动反应时间越长。相关研究显示，rTMS治疗后，疲劳程度较高的PSF患者的M1的皮质兴奋性显著降低［16］，而运动皮质兴奋性通常与靶肌的运动功能有关［28］，同时，运动皮质兴奋性也与非运动功能如知觉和注意力相关［29］。而DELVA等［30］研究对PSF患者随访6个月发现，借助于一些技术给予PSF患者一定的运动量，其疲劳严重程度显著下降，其患者的肢体运动功能有所提升。因此，NIBS可在一定程度上改善PSF患者的肢体运动功能。

本研究纳入的rTMS治疗PSF的3篇随机对照试验（RCT）中，治疗的干预方案存在差异。其中郑双双等［12］研究中，试验组采用rTMS联合认知行为疗法（CBT）治疗，1次/d，5次/周，共干预8周，而其他2篇均采用单一的rTMS治疗。纳入的tDCS研究方案中，试验组均采用tDCS进行干预。DONG等［9］使用频率为1.5 mA的tDCS进行20 min刺激，1次/d，6次/周。而DE DONCKER等［11］研究中试验组以2 mA的tDCS进行20 min刺激，间隔10 min。电流上升30 s，直至2 mA，在刺激期结束时下降30 s。刺激强度和持续时间符合当前的安全建议。对照组则采用假刺激，结果显示与假刺激相比，阳极tDCS在真实刺激1周后患者的疲劳症状显著缓解。

孙瑞等［13］研究显示，rTMS联合运动训练能提高PSF患者肢体运动功能，降低患者体内炎性因子水平，可有效缓解患者的疲劳程度。低频（＜1 Hz）rTMS对大脑皮质有抑制作用，刺激健侧可降低其皮质脊髓束兴奋性，高频（≥1 Hz）rTMS对大脑皮质有兴奋作用，刺激患侧可增强皮质脊髓束兴奋性，提高血流量及能量代谢，同时增强神经可塑性，改变传递效能，进而促进患者运动功能的改善［14］。郑双双等［12］结果发现，rTMS联合CBT能有效减轻PSF患者的疲劳程度，但因受到样本量的限制及患者基本情况的影响，其结果有待进一步证实。

tDCS由阴极和阳极组成，以微弱的直流电改变大脑皮质神经元膜内外的电压差，进而改变神经元的放电阈值［31］。近年来，关于tDCS的研究越来越多，包括通过影响中枢神经系统来改善疲劳的报道［32］。tDCS主要是通过对大脑表面施加1～2 mA直流电来调节大脑皮质兴奋性，阳极刺激可以增加皮质兴奋性，而阴极降低其兴奋性［33-34］。此外，其作用不仅限于受刺激的区域，还涉及附近的大脑区域，可以改变大脑区域之间的功能连接［35］。DE DONCKER等［27］研究发现，对PSF患者使用频率为2 mA的tDCS治疗1次，PSF患者的疲劳症状可以很大程度缓解，其效果可维持1周，这表明tDCS结合常规康复治疗PSF有很大的潜力。DONG等［9］研究探讨了连续治疗数周的效果，结果显示，tDCS是一种安全的治疗方法，能有效降低PSF患者的疲劳程度，改善患者的运动功能，其疗效优于单纯的常规康复训练。

按照GRADE方法学证据质量评价，3项结果均属于低证据等级，原因是偏倚风险不清楚，但因为NIBS的物理治疗很难做到医生或康复治疗师和患者双盲；结果不精确性体现在每个结局中纳入研究的数量有限，所以可能存在发表偏倚。

本研究的局限性：（1）纳入研究数量较少，结果有待进一步验证；（2）各研究间干预时间不一致；（3）样本量较少，未进一步分析NIBS对性别及年龄的影响；（4）tDCS和rTMS频率及刺激部位不同，可能存在结果偏差。

综上所述，NIBS作为治疗PSF的一种潜在有效手段，对PSF患者的疲劳症状及运动功能等指标有一定改善且较安全，但因纳入文献数量有限、干预时间不一致及干预对象年龄的影响，未来还需进行更高质量的大规模、多中心试验进行验证，为临床治疗PSF提供参考，以此提高PSF患者的生活质量。

作者贡献：关宁笑提出文章选题、进行检索文献、数据处理及论文撰写；姚卓娅进行文章框架的构建；李烨、刘子薇进行文献整理及数据提取；刘芳丽负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。