衰弱亚型对老年胃癌患者不良结局的影响研究

缪雪怡，丁玲玉，陆金玲，胡洁蔓，朱涵菲，陈丽，徐欣怡，许勤*

根据国际癌症研究机构的最新数据显示，全球约有108.9万例胃癌新发病例和76.9万例死亡病例，发病率居恶性肿瘤第5位，死亡率居第4位［1］。手术是胃癌的主要治疗方式，随着人口老龄化进程不断加快，接受胃癌手术的老年患者逐渐增加。由于机体老化、肿瘤自身及其带来的一系列营养、骨骼肌代谢异常，老年胃癌患者术前常处于机体多系统功能受损和生理、心理、社会等储备降低的多维度衰弱状态［2-3］，易出现并发症、住院时间延长、失能及死亡等不良结局［4-6］。因此，术前衰弱管理至关重要，其首要环节为衰弱评估。目前，术前的衰弱评估仅以二分类（衰弱或非衰弱）的形式识别整体衰弱水平。这一方法虽可识别高危群体，但易忽略个体差异，掩盖具体的衰弱维度，导致术前风险分层及干预措施制订缺乏精准性，进一步导致医疗资源过度使用、患者康复过程受阻。随着医学理念创新、评估与诊疗精确化需求增加，精准医疗这一崭新服务逐渐兴起。以患者最大获益为目的，精准医疗以期用最少的医疗资源投入获取最大的健康保障，从而提高患者的生活质量。在此背景下，老年胃癌患者术前衰弱评估需进一步精细化，以实现精准评估、高效识别。有研究表明，老年胃癌患者在生理功能、心理状态和社会支持等方面均存在较大的群体异质性［7-9］，可能导致不同维度的衰弱发生，进而交织组合成不同的衰弱亚型，如仅生理衰弱、仅心理衰弱、仅社会衰弱及多维衰弱等。此亚型分类法在二分类法的基础上考虑到了个体衰弱维度的差异，有利于老年胃癌患者术前衰弱评估聚焦化、后续治疗与干预精准化、医疗资源运转高效化。因此，本研究旨在对老年胃癌患者术前衰弱状态进行亚型分类，并探讨各衰弱亚型对不良结局的影响，为临床医护人员精准评估、诊疗与干预提供决策性依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用便利抽样法，于2021年3—10月在南京医科大学第一附属医院胃外科选取老年胃癌患者进行调查。根据观察性研究的样本抽样原则［10］，最小样本量为自变量数的5～10倍。本研究共纳入13个变量，考虑到20%的失访率，计算所需样本量为156例。纳入标准：（1）经内镜或病理检查诊断为胃癌；（2）计划首次行根治性手术；（3）年龄≥60岁。排除标准：（1）术前接受放化疗；（2）合并其他类型的恶性肿瘤；（3）存在语言交流障碍；（4）伴有严重躯体疾病或功能障碍（如心、脑、肺、肝、肾及血液系统功能障碍等）。本研究由南京医科大学伦理委员会批准（2020-273），患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料调查表 采用自行设计的一般资料调查表收集患者的年龄、性别、体质指数（BMI）、婚姻状况、受教育程度、居住地为城市、营养风险筛查2002（Nutritional Risk Screening 2002，NRS2002）评分［11］、合并慢性病数量≥2种、药物服用史、手术史、手术方式、胃癌TNM（tumor node metastasis）分期［12］。根据国际疾病分类（International Classification of Diseases，ICD-10）标准［13］，本研究将常见慢性病定义为以下5种：高血压、心脏病（冠心病、心律不齐）、慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿病、脑卒中。

1.2.2 Tilburg衰弱量表 采用Tilburg衰弱量表评估患者术前的衰弱状况，该量表由GOBBENS等［14］于2010年编制，包含3个维度共15个条目。衰弱总分为0～15分，生理衰弱得分为0～8分，心理衰弱得分为0～4分，社会衰弱得分为0～3分。量表总分及生理、心理、社会维度的截断值分别为5、3、2、2分，得分越高表示衰弱程度越严重［15］。Tilburg衰弱量表在我国老年人群中的Cronbach's α系数为0.75，具有良好的信效度［16］。

1.2.3 胃癌患者生活质量问卷（QLQ-STO22）中文版采用QLQ-STO22中文版评估患者术后1个月的生活质量，该量表是欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）针对胃癌患者开发的特异性生活质量量表，包含22个条目，由9个症状分量表组成：吞咽困难、胃部疼痛、反流、饮食受限、焦虑、口干、味觉、躯体外观和脱发。每个条目得分为1～4分，通过计算各症状领域粗分，并将其转化为标准化得分以得到最终分值。分值越高代表症状越严重，生活质量越差。该量表在中国胃癌人群中的Cronbach's α系数＞0.70，具有良好的信效度［17］。

1.2.4 老年失能评估量表（Elderly Disability Assessment Scale，EDAS） 采用EDAS评估患者术后1个月的失能状况，该量表由杨茗等［18］基于《国际功能、残疾和健康分类》（International Classification of Functioning，Disability and Health，ICF）理论框架编制，在中国老年人群中的Cronbach's α系数＞0.80，具有良好的信效度。该量表共28个条目，包含7个维度：精神功能、器官功能、交流、活动、自理、家庭生活、经济和社会生活。量表总分为28～196分，得分越低表明失能程度越严重。

1.2.5 结局指标 术后并发症采用Clavien-Dindo分级进行评定，院内总并发症被定义为Clavien-Dindo≥Ⅱ级，具体见表1所示［19-20］。本研究患者住院时间为（17.5±7.2）d。基于既往研究将住院时间延长定义为住院时间（从入院至出院）超过患者住院时间的75%［21］，因此本研究中住院时间延长定义为＞19 d。本研究中患者QLQ-STO22评分为（19.8±11.1）分，EDAS评分为（182.1±8.2）分。基于既往研究，本研究将低生活质量定义为超过患者QLQ-STO22评分的75%，即＞25.4分，失能定义为低于患者EDAS评分的75%，即 ＜188.0分［22］。

表1 Clavien-Dindo分级Table 1 Clavien-Dindo classification

1.2.6 调查与质量控制方法 （1）开展调查前，由研究团队详细制订调查方案，规范调查过程与指导用语。（2）在取得患者知情同意、说明本研究调查目的及内容后，由经过培训的调查员在术前向患者发放问卷，并面对面地收集一般资料及衰弱状况资料。手术方式、胃癌TNM分期、术后并发症、住院时间由调查员从电子病历中获取。生活质量及失能资料由调查员在术后1个月时电话随访获取。资料收集过程中耐心地解答患者的疑问，发现问题立即更正。（3）调查结束后，当场核查问卷完整性。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用方差分析；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用单因素Logistic回归分析探讨老年胃癌患者不良结局的影响因素。调整潜在的混杂因素后，使用多因素Logistic回归分析探讨不同衰弱亚型对老年胃癌患者不良结局的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年胃癌患者术前各衰弱亚型分类及临床资料比较 根据纳入标准共纳入451例老年胃癌患者，排除拒绝参与研究或有严重躯体疾病的患者39例，术后1个月的随访中共脱落8例（死亡3例、失访5例），最终样本量为404例。404例术前老年胃癌患者中，男319例（79.0%）、女85例（21.0%），中位年龄为69（65，73）岁。根据Tilburg衰弱量表的3个维度将老年胃癌患者术前衰弱分为8个衰弱亚型：仅生理衰弱77例（19.1%）、仅心理衰弱78例（19.3%）、仅社会衰弱23例（5.7%）、生理与心理衰弱63例（15.6%）、生理与社会衰弱13例（3.2%）、心理与社会衰弱16例（4.0%）、多维衰弱（生理、心理与社会衰弱）15例（3.7%）及非衰弱119例（29.4%）。

各衰弱亚型年龄、性别、BMI、婚姻状况、受教育程度、NRS2002评分、手术方式、总并发症、住院时间延长比例、低生活质量比例比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；各衰弱亚型居住地为城市、合并慢性病数量≥2种、药物服用史、手术史、胃癌TNM分期、失能比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 老年胃癌患者术前各衰弱亚型分类及临床资料比较（N=404）Table 2 Characteristics of preoperative subtypes of frailty among elderly patients with gastric cancer

2.2 老年胃癌患者不良结局影响因素的单因素Logistic回归分析 分别以不良结局指标总并发症、住院时间延长、低生活质量、失能为因变量，以患者的临床资料为自变量进行单因素Logistic回归分析（各变量赋值情况见表3），结果显示，年龄为老年胃癌患者总并发症的影响因素〔OR=1.063，95%CI（1.021，1.106），P=0.003〕；药物服用史〔OR=1.549，95%CI（1.016，2.362），P=0.042〕、手术方式〔OR=2.103，95%CI（1.191，3.712），P=0.010〕为老年胃癌患者住院时间延长的影响因素；婚姻状况〔OR=4.611，95%CI（1.079，19.706），P=0.039〕、居住地为城市〔OR=1.614，95%CI（1.009，2.582），P=0.046〕、合并慢性病数量≥2种〔OR=1.694，95%CI（1.038，2.766），P=0.035〕为老年胃癌患者低生活质量的影响因素；居住地为城市〔OR=0.601，95%CI（0.390，0.926），P=0.021〕、药物服用史〔OR=1.663，95%CI（1.082，2.558），P=0.020〕、胃癌TNM分期Ⅲ期及以上〔OR=1.659，95%CI（1.017，2.706），P=0.043〕为老年胃癌患者失能的影响因素，见表4。

表3 老年胃癌患者不良结局影响因素的单因素Logistic回归分析赋值表Table 3 Assignment for the factors influencing postoperative adverse outcomes among elderly patients with gastric cancer included in the univariate Logistic regression model

表4 老年胃癌患者不良结局影响因素的单因素Logistic回归分析Table 4 Univariate Logistic regression of factors associated with postoperative adverse outcomes among elderly patients with gastric cancer

2.3 老年胃癌患者术前各衰弱亚型对不良结局影响的多因素Logistic回归分析 分别以不良结局指标总并发症、住院时间延长、低生活质量、失能为因变量，以老年胃癌患者术前各衰弱亚型（赋值：仅生理衰弱=1，仅心理衰弱=2，仅社会衰弱=3，生理与心理衰弱=4，生理与社会衰弱=5，心理与社会衰弱=6，多维衰弱=7，非衰弱=0）为自变量进行多因素Logistic回归分析（因变量及调整变量赋值情况见表3），结果显示，调整年龄因素后，术前多维衰弱〔OR=5.344，95%CI（1.715，16.656），P=0.004〕为老年胃癌患者总并发症的影响因素；调整药物服用史、手术方式因素后，术前仅生理衰弱〔OR=2.048，95%CI（1.078，3.891），P=0.029〕、仅心理衰弱〔OR=2.077，95%CI（1.103，3.913），P=0.024〕、多维衰弱〔OR=8.321，95%CI（2.400，28.848），P＜0.001〕为老年胃癌患者住院时间延长的影响因素；调整婚姻状况、居住地为城市、合并慢性病数量≥2种因素后，术前仅心理衰弱〔OR=2.620，95%CI（1.267，5.418），P=0.009〕、心理与社会衰弱〔OR=11.122，95%CI（3.253，38.028），P＜0.001〕、多维衰弱〔OR=11.579，95%CI（2.835，47.302），P＜0.001〕为老年胃癌患者低生活质量的影响因素，见表5。

表5 老年胃癌患者术前各衰弱亚型对不良结局影响的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression for the association of preoperative subtypes of frailty with postoperative adverse outcomes among elderly patients with gastric cancer

3 讨论

随着胃癌发病率逐年升高及人口老龄化进程不断加快，老年胃癌患者的衰弱问题引起关注。有研究显示，老年胃癌患者术前衰弱发生率为8.5%～45.9%［23］。本研究结果显示，老年胃癌患者术前至少出现一种衰弱的人数占70.5%，提示此类人群术前的整体状况普遍不佳，这不仅易增加手术风险，术后更易出现并发症及其他不良结局，影响远期康复效果。由此，医护人员应重视老年胃癌患者的术前衰弱筛查及危险因素的有效识别，从而准确制订相关疾病管理决策。

本研究结果显示，术前仅生理衰弱及仅心理衰弱为老年胃癌患者住院时间延长的影响因素，术前仅心理衰弱为老年胃癌患者低生活质量的影响因素，与既往研究结果一致［24-25］。由于机体老化带来的代谢水平异常及胃癌引起的较高炎性细胞因子水平，可刺激机体出现过度炎性反应，同时叠加营养不良、肌少症等胃癌相关负性症状，导致术前衰弱的发生［26-29］。术前生理衰弱可能会损害机体免疫系统，并进一步消耗应激适应的功能储备。此外，老年胃癌患者术前多存在对手术的恐惧及对自身患病的担忧、自责，此类负性心理状况可能通过促氧化应激、自主神经功能和下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调等一系列内部机制引发不良结局［30-31］。因此，在多维衰弱评估的基础上应进一步聚焦老年胃癌患者的生理及心理衰弱，并根据具体问题行权重化、针对性指导及干预，从而有效改善预后，提高医疗资源利用效率。

本研究结果显示，术前心理与社会衰弱为老年胃癌患者低生活质量的影响因素。60岁以上的老年胃癌患者多处于退休与肿瘤导致的双重角色转变中，难以适应当前的角色认知，同时生活节奏的改变及不可避免的“空巢”状态可能引起诸如情绪低落、焦虑抑郁等负性情绪［32-33］。研究认为，负性情绪会降低社交活动的频率，减少与外界的接触，引发社会孤立［34］。此外，由于术后引起活动不便、社交网络规模变小、缺乏疏解负性情绪的外界渠道等，老年胃癌患者负性情绪的风险亦显著增加［35-36］。这一系列心理衰弱与社会衰弱的恶性循环导致此类患者生活质量较差。因此，医护人员应在术前提供适当的医疗服务，包括建立院内胃癌小组、微信病友群等［37］，准确评估其心理与社会状况，及时进行心理疏导，建立多元的社会支持系统，并与社区卫生人员做好档案衔接，将此类心理与社会支持延伸至院外。同时，鉴于家庭是我国老年人主要生活和情感的寄托［38］，医护人员也应重视家庭支持的作用，指导其配偶或子女多与其沟通交流，适当给予日常照顾、情感慰藉与经济支持，并帮助、鼓励老年胃癌患者参与适量社会活动，以提高其预后生活质量。

本研究结果显示，术前多维衰弱为老年胃癌患者总并发症、住院时间延长、低生活质量的影响因素。TEO等［39］研究发现，在生理衰弱的基础上增加心理衰弱和社会衰弱与养老院老年人更高风险的转诊率和残疾率相关。另有研究表明，随着衰弱维度从单维增加至多维，老年人的死亡风险比从1.9急剧增加至10.4［40］。然而，多维衰弱并非各单维衰弱的简单相加，事实上，各维度之间存在复杂的相互作用，共同加速了衰弱的发展。既往研究认为，社会衰弱为生理衰弱的危险因素［41］；而NAGAI等［42］认为由于身体功能低下的老年人生活空间流动性减小，诸如步速减慢、肌肉无力等生理衰弱症状可预测社会衰弱的发展。此外，一项调查荷兰老年人衰弱现状的研究表明，生理衰弱与心理衰弱独立相关，其相关系数高达0.45［14］。而SACHA等［43］关于衰弱各维度之间相互作用的研究表明，心理衰弱受到生理及社会衰弱的共同影响。以上研究提示，与上述研究侧重生理、心理衰弱等不同，对于多维衰弱人群，不仅强调多维评估，更应将多维理念与视角融入临床的治疗干预与管理各环节中。据此，临床医护人员首先应将多维衰弱评估整合至术前检查中，并根据评估的结果制订系统性、多学科协作的预康复计划，以整体改善老年胃癌患者术前功能状态，提高机体生理储备与抗应激能力。

本研究结果显示，术前各衰弱亚型对老年胃癌患者术后1个月失能无明显影响。既往研究指出，相比于衰弱，失能是一种更为极端的负性状态，其可能需要健康缺陷的长期积累。GOBBENS等［44］开展了一项持续2年的关于Tilburg衰弱量表预测老年人不良结局的研究，结果表明此量表对老年人失能状态具有预测作用。基于此，由于本研究仅随访至术后1个月，而此时间节点下，大多数老年胃癌患者仍未从手术应激及术后不适中恢复，其整体功能普遍较差，可能一定程度上掩盖了术前衰弱亚型对失能的影响。这也提示未来的研究应延长随访时间，从而有助于探究各衰弱亚型对老年胃癌患者失能状况的影响。

本研究局限性：（1）样本量有限，仅在南京市1家医院开展调查，样本代表性和结果推广性可能受到限制。同时，由于分类组别较多，导致组间样本的均衡性较差，一定程度上可能会影响结果的稳定性。未来的研究可以考虑在扩大样本量、充分考虑组间样本匹配度的基础上开展大规模、多中心的实证研究以验证本研究的结论。（2）随访时间较短，仅随访至术后1个月，不利于综合、长期评估各衰弱亚型对老年胃癌患者的长期影响，未来可考虑投入更多人力、时间、经费进行长期随访。（3）调整变量有限，忽略了诸如术中手术时间、术中出血等与不良结局相关的影响因素，未来可以纳入更全面的变量进行分析。（4）尽管本研究基于相应的临床评估已排除了部分身体基础状况较差的患者，但未使用具体的生活质量量表与失能量表进行术前评估，可能也会对结果造成一定影响，未来需进一步规范纳入与排除标准。

综上所述，老年胃癌患者由于受到机体老化及肿瘤的双重挑战，术前普遍存在衰弱状况。顺应精准医疗的新形势，本研究利用Tilburg衰弱量表将此类人群分为8个衰弱亚型，并探究各衰弱亚型与不良结局的关系，旨在准确识别术前衰弱状况、实现精准风险分层，为衰弱高危人群的分类管理及后续治疗干预提供科学的决策依据。临床医护人员应关注老年胃癌患者的术前衰弱状况，在融入多维理念的同时还应进一步聚焦具体的衰弱维度与亚型，重点关注来自仅生理衰弱、仅心理衰弱、心理与社会衰弱及多维衰弱亚型的患者，针对具体情况，采取权重化、精准性的干预措施，以预防不良结局的发生。

作者贡献：缪雪怡、丁玲玉负责文章的数据整理、构思与设计，论文的撰写；陆金玲、胡洁蔓负责研究的可行性分析，论文的修订；朱涵菲、陈丽、徐欣怡负责研究的实施、数据处理，论文的撰写；许勤对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。