肿瘤患者衰弱影响因素的Meta分析

郭银宁，缪雪怡，蒋小曼，徐婷，许勤

恶性肿瘤是威胁人类身心健康的重大公共卫生问题。世界卫生组织（WHO）指出2020年全球新增癌症病例达1 930万例，癌症死亡病例近1 000万例，且预计到2040年新发恶性肿瘤病例将高达2 840万例，比2020年增加47%［1］。对于这些肿瘤患者而言，其身体受到肿瘤侵袭，加之手术、放化疗、心理等一系列压力源的影响，衰弱现象尤为常见，发生率为6%～86%［2］。衰弱是指机体多系统器官功能失调、生理储备降低、易损性增加及抗应激能力减弱的多维度综合征［3］。研究证实，衰弱是肿瘤患者预后的独立预测因子，与多种不良结局有关（如增加治疗毒性、住院次数、死亡风险等）［4-5］。因此，了解肿瘤患者衰弱的影响因素是提高患者预后的首要环节。现阶段，国内外关于肿瘤患者衰弱影响因素的研究多为小样本的横断面研究，研究因素多集中于社会人口学和生理层面，且结论多有差异，外推性较小。因此有必要对肿瘤患者衰弱影响因素进行Meta分析，形成大样本研究，系统汇总相关影响因素，得出较为可靠、外推性较高的结论，为后期临床医务人员筛查肿瘤患者衰弱高危人群，并为其进行系统全面的预防干预提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 全面系统检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、CINAHL、Embase数据库中关于肿瘤患者衰弱的研究，检索时间为建库至2022年8月。检索式构建采用主题词加自由词的组合形式，主题词是根据MeSH主题词库确定，分别进行中英文检索。中文具体检索式为（衰弱 or 衰弱综合征） and （肿瘤 or 癌）and （影响因素 or 危险因素 or 相关因素）。PubMed数据库的检索策略见表1。

表1 PubMed 文献检索策略Table 1 Strategy for searching literature in PubMed database

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：（1）文献类型：横断面研究、队列研究或病例对照研究，语种为中英文；（2）纳入年龄≥18岁，且经病理学检查确诊为恶性肿瘤的研究对象；（3）使用具体的测量方法或工具进行衰弱标准评估；（4）以衰弱为二分类结局指标，报道其相关影响因素，且文献中的数据提供了多因素分析校正后的OR值及95%CI或提供充足的数据得以计算。排除标准：（1）数据信息不详尽、无法转换或无法获得全文的文献；（2）相同数据重复发表的文献；（3）文献被纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［6］或美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的质量评价标准［7］评分为 0～3 分。

1.3 文献筛选和资料提取 两名研究者根据上述设定的纳入和排除标准，独立阅读文献标题及摘要之后进行筛选，排除与本次主题明显不相关的文献及重复出现的文献，之后再对剩余文献进行全文阅读，确定最终进行Meta分析的文献。由两名研究者采用独立双盲的方式进行数据提取，提取内容包括研究、地区、实验设计类型、肿瘤类型、衰弱评估工具、研究对象年龄、衰弱人数、总样本含量、多因素分析中包含的影响因素等。以上步骤如有分歧，与第三位研究者讨论决定。

1.4 文献质量评价 文献的质量评价由两名研究者独立进行，分别根据NOS［6］或AHRQ推荐的质量评价标准［7］对最终纳入的文献进行质量评价。其中队列研究和病例对照研究采用NOS，对3个方面进行评分，满分9分，0～3、4～6、7～9分分别为低、中、高质量研究［6］。横断面研究采用AHRQ，该评价标准需要研究者分别对11个条目做出判断，其中，如果条目被研究者判断为“是”，则计1分，如果条目被研究者评为“否”或“不清楚”，则计0分；满分11分，0～3、4～7、8～11分分别为低、中、高质量研究［7］。

1.5 统计学分析 采用Stata 17.0计算合并后的肿瘤衰弱发生率及其95%CI，如有必要则进行亚组分析。采用RevMan 5.4软件分析合并后的肿瘤衰弱影响因素的OR值及95%CI，检验水准α=0.05。合并后的数据的异质性主要通过I2进行判断，若P≥0.10且I2≤50%，表明各研究间无明显异质性，Meta分析选择固定效应模型进行，反之则选择随机效应模型。本研究采取固定效应模型和随机效应模型更换的方式进行敏感性分析，通过比较验证两种模型来分析判断Meta合并之后结果的稳健性。考虑到纳入文献少于10篇时进行发表偏倚分析无太大意义，故规定当单个结局指标纳入文献数≥10篇，则采用Stata 17.0软件绘制漏斗图并做Egger's检验描述其发表偏倚。

2 结果

2.1 筛选文献一般情况 初步检索获得相关文献5 010篇，初筛纳入24篇，最终阅读全文纳入11篇文献［8-18］，其中中文6篇［8-13］，英文5篇［14-18］，具体文献筛选流程见图 1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价结果 本研究最终共纳入11篇文献，其中横断面研究9篇［8-10，12-17］，队列研究2篇［11，18］，包含2 898例肿瘤患者。当某一影响因素在≥2篇文献中出现，该因素将会被提取分析。将11篇文献所提取的12个影响因素根据其特征人为进行适当归纳分类，分为人口学因素（包括年龄、性别、文化程度、婚姻状况），躯体生理因素〔包括合并其他疾病、体质指数（BMI）、血红蛋白、白蛋白、营养状况、症状群〕，心理、社会因素〔抑郁、工具性日常生活活动能力（IADL）〕。纳入的2篇队列研究［11，18］均为高质量研究，横断面研究［8-10，12-17］的质量均为中等及以上。纳入研究的基本特征见表2，质量评价结果见表3～4。

表2 纳入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of the studies included

表3 横断面研究的质量评价等级Table 3 Quality of bias evaluation of the included cross-sectional studies

表4 队列研究的质量评价结果（分）Table 4 Quality evaluation results of the included cohort studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 衰弱发生率的效应值合并 对9篇横断面研究［8-10，12-17］及 2 篇队列研究［11，18］中的肿瘤患者衰弱发生率进行Meta整合，共计2 898例患者，其中1 025例患者发生衰弱。异质性检验结果显示，各研究间存在明显的异质性（I2=98%，P＜0.001），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，肿瘤患者衰弱发生率为34%〔95%CI（23%，45%）〕，见图2。

图2 肿瘤患者衰弱发生率的Meta分析Figure 2 Meta-analysis of the prevalence of frailty in cancer patients

2.3.2 衰弱发生率的亚组分析 以肿瘤类型进行亚组分析。2篇文献［11-12］报道肺癌患者的衰弱发生率，Meta分析结果显示，肺癌患者衰弱发生率为31%〔95%CI（25%，36%）〕；4篇文献［9-10，14，18］报道消化系统肿瘤患者的衰弱发生率，Meta分析结果显示，消化系统肿瘤患者的衰弱发生率为42%〔95%CI（26%，59%）〕；2篇文献［16-17］报道其他类型肿瘤患者的衰弱发生率，Meta分析结果显示，其他类型肿瘤患者的衰弱发生率为12%〔95%CI（9%，16%）〕，见表5。

表5 肿瘤患者衰弱发生率亚组分析Table 5 Subgroup analysis of the prevalence of frailty in cancer patients

2.3.3 衰弱影响因素的效应值合并 对纳入的11篇文献共提取的12个影响因素分别进行数据提取分析，结果显示，性别、文化程度、合并其他疾病、BMI、症状群、IADL 6个因素在各研究结果间异质性在可接受范围，故选择固定效应模型，其余因素在各研究间均存在较大异质性，选择随机效应模型。研究结果表明，除性别、婚姻状况、血红蛋白这3个因素外，其余因素均具有统计学意义（P＜0.05），详见表6。Meta分析结果显示，高龄、合并其他疾病、BMI高、营养状况差、症状群评分高、合并抑郁是肿瘤患者发生衰弱的危险因素（P＜0.05），而文化程度高、白蛋白≥35 g/L以及IADL好是其保护因素（P＜0.05）。

2.4 敏感性分析 将9项横断面研究及2项队列研究的横断面资料的衰弱发生率逐个剔除后行敏感性分析，Meta分析发现合并效应值未发生明显变化，结果相对稳定。此外分别采用随机效应模型和固定效应模型估计所纳入影响因素的合并OR值及95%CI，发现除婚姻状况、血红蛋白外，其他影响因素的一致性较好，证明本研究结果基本可靠（表7）。

表7 2种模型对肿瘤患者衰弱影响因素的敏感性分析情况Table 7 Sensitivity analysis of two models on influencing factors of frailty in cancer patients

2.5 发表偏倚 采用Egger's检验对11篇文献衰弱发生率的发表偏倚进行检验并绘制漏斗图，见图3，经Egger's检验，t=-4.12，P=0.003，存在一定的发表偏倚，这可能与纳入研究的肿瘤类型差异较大有关。另外提取的12个影响因素纳入的文献数均小于10篇，故不做影响因素的发表偏倚。

图3 肿瘤患者衰弱发生率Meta分析的漏斗图Figure 3 Funnel plot detecting the potential publication bias inthe metaanalysis of studies about frailty in cancer patients

3 讨论

3.1 衰弱发生率 多项研究均证实，衰弱是肿瘤患者预后不良的独立危险因素，常引发一系列健康问题（如增加并发症、放化疗毒副作用、住院时长以及死亡风险）［19-20］。本研究旨在系统探究肿瘤患者衰弱的影响因素，为后期临床医务人员筛查肿瘤患者衰弱高危人群，并对其进行系统全面的干预提供循证依据。Meta分析数据显示，纳入研究的肿瘤患者衰弱的平均发生率为34%，显著高于一般社区老年人群12%的衰弱发生率［21］。以肿瘤类型进行亚组分析后发现，肺癌衰弱的发生率为31%，消化系统肿瘤患者衰弱的发生率为42%，其他肿瘤为12%。其中消化系统肿瘤衰弱发生率最高，这与GIANNOTTI等［22］报道的消化道肿瘤40.5%的衰弱发生率较为接近。提示临床要重视对肿瘤患者的衰弱评估及预防，尤其重视消化系统肿瘤及肺癌患者的衰弱状况，预防改善其预后生存质量。

3.2 衰弱影响因素

3.2.1 人口学影响因素 本研究结果显示，高龄为肿瘤患者衰弱的一个重要危险因素。一项系统评价也表明随着年龄的增长，其衰弱风险也显著增加［23］。这可能是因为患者年龄越大，其身体各器官功能退化越明显，生理储备越低，抗应激能力越弱，加之肿瘤的影响，使其衰弱的风险极大增加。此外，患者个人的文化程度也是影响其衰弱发生的原因。以往的研究也显示，个人的文化程度越高，其衰弱发生率越低，这可能是因为文化程度高的人，其收入、社会地位一般也较高，接触的医疗资源相对较多，同时自身对健康也更为重视，而文化程度稍低的患者，其经济状况和个人保健意识较低，从而造成两者间衰弱发生的差异［24］。对于人口学相关影响因素，无法直接实施干预，能做到的就是重视肿瘤患者的衰弱状况，尤其需要加强对年龄较大，文化程度较低患者的衰弱评估，并及时给予相应指导。

3.2.2 躯体生理因素 合并其他疾病是肿瘤患者衰弱风险增加的一项潜在诱因。之前的研究发现，疾病与衰弱之间存在共同的发病机制，其病理生理学有很多重叠之处［25］。许多学者认为慢性炎症的激活对衰弱的发生、发展有着重要的作用。血清C反应蛋白、白介素6（IL-6）等物质的升高也是衰弱与疾病共存的发病机制之一［26］。躯体疾病会导致衰弱发生，反过来，衰弱又可加重躯体疾病，这使得疾病与衰弱互为因果，相互促进，形成恶性循环。因此，需要格外关注合并其他疾病的肿瘤患者，积极治疗和管理好现患疾病，延缓衰弱的发展。

本研究还发现BMI高的患者（尤其是BMI≥30.0 kg/m2）比BMI正常的患者更容易衰弱。BENNETT等［17］发现BMI每增加1个单位，身体衰弱的概率就会增加12%。一篇系统评价也证实了BMI与老年人的衰弱相关，BMI越高，发生衰弱可能性越大［27］。同时该研究还发现腹部肥胖（男性腰围≥102 cm，女性腰围≥88 cm）与衰弱之间也呈正相关，腰围较粗的人比腰围正常的人发生衰弱的风险高57%。这可能是因为脂肪组织是一种代谢活性组织，分泌脂联素、IL-6、肿瘤坏死因子等细胞因子，促进炎症、代谢的发展及代谢信息在不同器官间的传递［28］，导致骨骼肌肉质量和力量下降［29］。此外，慢性炎症是由脂肪浸润引起的，肌肉纤维中过量的脂肪可能会导致肌肉功能的丧失，引起“肌少性肥胖”［30］。这些发现强调了在临床实践中评估BMI和腰围的重要性，并建议将一般肥胖（BMI≥30.0 kg/m2）和腹部肥胖作为肿瘤患者衰弱筛查的常规指标。

本研究结果表明白蛋白≥35 g/L是肿瘤患者衰弱的保护因素。YAMAMOTO等［31］发现白蛋白水平与衰弱发生风险呈负相关，白蛋白水平越低，其衰弱发生风险越高，本研究结果与之一致。另外有研究将白蛋白作为衰弱的生物标志物，使用其辅助患者进行衰弱状况的筛查［32］。肿瘤患者因长期处于慢性炎症状态，导致患者毛细血管通透性增加，加速了血清白蛋白的流失，从而增加衰弱发生风险［33］。此外，白蛋白还是临床上常用来反映患者营养状况的一个主要生化指标，医护人员常根据其水平的高低来判断患者是否存在营养不良的风险，而本研究的结果也证实了低营养状况也是衰弱的一个重要危险因素。但患者营养状况差除与白蛋白下降密切相关外，可能还与维生素D及一些微量元素摄入不足有关［34］。另外，肿瘤患者以老年人居多，其味觉、咀嚼力量、胃肠功能及酶活性等都有所降低，这些均将导致营养不良，加速衰弱。这提示医务人员需持续关注肿瘤患者的白蛋白水平及营养状况，对其进行营养风险评估，适时增加营养摄入以改善其营养状况，进而改善患者衰弱。

肿瘤患者伴有症状群也是导致其发生衰弱的一项诱因。肿瘤患者常见的症状群包括神经系统症状群、消化系统症状群、呼吸系统症状群等。其常因手术、放化疗等治疗手段引起疼痛、恶心、呕吐、食欲不振、咳嗽等多种不良反应［5］，从而限制其活动，导致其饮食摄入减少，极易发生衰弱。因此临床工作者需重视肿瘤患者症状群的评估，早期筛查，并给予针对性的干预措施，减轻其症状负担，缓解衰弱，进而改善其生存质量，延长生存期。

3.2.3 心理、社会因素 抑郁是衰弱的又一大危险因素，王会会等［35］发现衰弱与抑郁症状呈正相关，抑郁对衰弱直接作用路径系数高达0.59。目前，衰弱和抑郁的相关机制尚不明确。但研究发现两者之间的关联可能部分与重叠机制有关，如慢性炎症、脑血管病变、氧化应激、线粒体功能障碍、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调等［36］。其中，越来越多的证据支持衰弱与炎症细胞因子如IL-6之间的正相关性［37］。因IL-6水平在抑郁症患者中普遍较高，而炎性细胞因子与肌肉质量和功能降低相关，并对中枢多巴胺能系统功能产生负面影响，导致疲劳以及认知和运动减慢，从而诱发衰弱［38］。除此之外，肿瘤患者因疾病确诊加之手术、放化疗等一系列原因更易产生焦虑、抑郁等负面情绪，这些会进一步导致患者消极治疗，体育锻炼和社会活动也相应减少，从而封闭自己，造成恶性循环。这些提示医护人员应重视肿瘤患者的心理呵护，时刻关注患者的心理变化，对有不良情绪的患者及时给予沟通疏导，并可组织同伴交流会，让患者倾诉内心真实想法，同时建议其积极参加社会活动，加强家庭亲属间的交往互动。

最后，本研究发现IADL也会影响衰弱。IADL是日常生活活动能力的一部分，包括自己乘车、购物、做家务、洗衣、做饭、打电话、理财及服药8个方面的能力。孙凯旋等［39］也发现，IADL越高，患者发生衰弱的可能性越小。因此，临床要重视肿瘤患者IADL的培养，建议家属给予患者一定的生活自理空间，不要过分安排其生活起居，造成患者过于依赖的心理。

3.3 本研究的局限性及对未来的启示 本篇Meta分析尚存在一些局限性：（1）纳入的研究多为小样本的横断面研究，缺乏前瞻性的大样本队列研究，研究结论的可信度受到限制；（2）未纳入会议以及除中英文以外的研究，可能存在一定的偏倚；（3）本文仅对部分影响因素进行了提取合并，由于“性别”等因素纳入文献数量有限，无法进一步分析；（4）因研究对象肿瘤类型相差较大，衰弱发生率存在一定发表偏倚。

综上，高龄、文化程度低、合并其他疾病、BMI≥30.0 kg/m2、白蛋白＜35 g/L、营养状况差、伴有症状群、合并抑郁以及日常生活活动能力低下的肿瘤患者是需要关注的重点人群。因此，在今后肿瘤管理中，医护人员可以针对这些影响因素开发肿瘤衰弱风险筛查表，对筛查出被认为具有衰弱高风险的肿瘤人群及时实施精准化的预防治疗方案，防患于未然，从而进一步改善肿瘤患者的预后恢复。

作者贡献：郭银宁负责文章的撰写、数据收集与整理；郭银宁、缪雪怡进行统计学处理、结果分析与解释；蒋小曼、徐婷进行论文的修订；许勤负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。

重视癌症患者衰弱评估

临床衰弱评估对识别高危人群、给予早期干预、改善癌症患者预后至关重要，需重视以下方面：（1）评估的全面性。全面了解癌症衰弱的影响因素是评估癌症衰弱的关键。一方面，可通过量性的循证研究、系统汇总癌症衰弱相关影响因素。另一方面，可通过基于患者体验的质性研究具体描述癌症患者的衰弱影响因素。临床医护人员可综合以上两种研究视角，量性与质性相结合，互为补充，系统掌握癌症衰弱的影响因素，为其全面评估提供参考。（2）评估的精准性。既往研究仅以二分类的形式识别整体衰弱水平，这一方法易忽略个体差异，掩盖具体的衰弱维度，导致术前风险分层及干预措施制订缺乏精准性。因此，在精准医疗的研究背景下，应进一步实现衰弱评估的精细化，以准确识别肿瘤患者的衰弱状况、实现精准风险分层。临床医护人员可首先采用多维度衰弱评估工具，并在融入多维衰弱理念的基础上，进一步聚焦具体的衰弱维度与亚型，针对仅生理衰弱、仅心理衰弱、心理与社会衰弱及多维衰弱等亚型，采取权重化、精准性的干预措施，以预防不良结局的发生。

（南京医科大学护理学院 许勤）