不同重复经颅磁刺激模式对脑卒中后上肢运动功能障碍干预效果的网状Meta分析

熊丹，谢海花，李浩，张泓，谭洁*，赵宁*

脑卒中又名脑血管意外，是由于脑内血管堵塞或破裂等多种原因引起的局限性或全脑功能障碍。中国每年新增脑卒中患者约200万［1］，其中55%～75%的患者存在不同程度的上肢运动功能障碍，具体表现为上肢肌力下降、肌张力增高、关节挛缩、皮质脊髓兴奋性改变等，严重影响了患者日常生活能力［2-3］。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为近年来治疗脑卒中后上肢运动功能障碍常见的神经电生理技术，具有无痛无创、安全可靠、操作简便等特点，已在临床中取得较好的疗效［4］。目前临床上治疗脑卒中后上肢运动功能障碍的rTMS模式主要有4种：高频rTMS（high frequency-rTMS，HF-rTMS）（＞1 Hz）、低频rTMS（low frequency-rTMS，LF-rTMS）（≤1 Hz）、间断性theta节律刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）、连续性theta节律刺激（continuous theta burst stimulation，cTBS）［5］。网 状Meta分析通过归纳总结相关的文献，排除不符合标准的文献，比较具有共同特征的多种干预措施，按照结局指标进行分析排序，获得改善疾病相关症状的最佳干预方案，为临床实践提供依据［6］。因此，本研究采用网状Meta分析，比较rTMS的4种干预模式对脑卒中后上肢运动功能障碍患者上肢运动功能、上肢肌张力、日常生活能力及皮质脊髓兴奋性的影响，为临床rTMS模式的选择提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 文献纳入标准 （1）研究设计类型：随机对照试 验（randomized controlled trial，RCT）。（2） 研 究对象：最小年龄或平均年龄≥50岁，经《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》［7］确诊为脑卒中且伴有上肢运动功能障碍的住院患者。（3）干预措施：HF-rTMS、LF-rTMS、iTBS、cTBS与假刺激的比较、与常规疗法的比较或4种rTMS模式之间的相互比较。（4）结局指标：Fugl-Meyer运动评分量表上肢部分（Fugl-meyer Assessment-upper Extremity，FMA-UE）是临床上测量脑卒中后上肢运动功能的重要评估工具，总分66分，得分越高，上肢运动功能越好；改良Ashworth量表（modified ashworth scale，MAS），分为6个等级，0、1、1+、2、3、4级，等级越高，上肢肌张力越高；改良Barthel指数（Modified Barthel Index，MBI）或者Barthel指数（Barthel Index，BI），被广泛用于评估患者日常生活能力，满分100分，分数越高日常生活能力越好；运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）潜伏期包括皮质兴奋、皮质脊髓束传导、脊髓前角细胞兴奋和传导冲动所需的总时长，能客观、定量地反映皮质脊髓兴奋性，有效地预测脑卒中患者运动功能远期康复情况。

1.1.2 文献排除标准 （1）非中、英文文献；（2）重复发表的文献；（3）试验数据不清晰，无法计算结局指标的平均数和标准差；（4）干预持续时间＜2周；（5）非临床试验研究、会议论文、综述、个案报道、系统评价；（6）无法获取相关数据或全文。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网中有关rTMS治疗脑卒中后上肢运动功能障碍的RCT，并通过追溯纳入文献的参考文献作为补充。检索时间均为建库至2022年2月，采用主题词和自由词结合方式进行检索。英文检索词包括：stroke、cerebrovascular accident、transcranial magnetic stimulation、theta burst stimulation、upper limb、upper limb motor dysfunction、randomized controlled trial。中文检索词包括：脑卒中、脑血管意外、中风、重复经颅磁刺激、theta节律刺激、上肢、上肢运动障碍、随机对照试验。以PubMed为例，其检索策略见表1。

表1 PubMed数据库检索式Table 1 Strategy for searching eligible systematic reviews included in PubMed database

1.3 文献筛选与资料提取 本研究为保证数据的准确性和严谨性，由2名研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选、数据提取并交叉核对，提取内容包括纳入文献基本特征（第一作者、发表时间、例数、年龄、性别、偏瘫侧、干预措施、结局指标）、rTMS具体参数和治疗方案（刺激频率、刺激强度、总脉冲数、刺激部位、线圈类型、治疗方案及持续时间）、偏倚风险评价等相关信息。2名研究者将检索到的文献导入EndNote X9软件，去除重复文献，通过阅读剩余文献的标题及摘要排除不符合标准的文献，如综述、Meta分析等，最后由2名研究者通过下载全文并进行全文筛选确定最终纳入文献。若在以上过程中出现分歧，与第3名研究者进行讨论解决。

1.4 偏倚风险评价 使用RevMan 5.0软件对纳入文献进行偏倚风险评估，2名研究人员根据Cochrane手册［8］推荐的评估内容对所有纳入文献进行偏倚风险评估，先独立完成再进行交叉核对。评估内容包含：随机方法、盲法、分配隐藏、结局指标数据完整性、选择性报告、其他偏倚来源。各项内容分为低风险、不清楚和高风险3个级别，在评价过程中遇到分歧与第3名研究者讨论解决。

1.5 统计学方法 本研究运用Stata 16.0软件的“mvmeta”命令进行网状Meta分析，绘制各干预措施间的证据网络图、漏斗图、累积排序概率图，本研究FMA-UE、MAS、MBI、BI、MEP潜伏期评分均为连续性变量，因此效应量均采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）与95%可信区间（confidence interval，CI）表示，当存在闭合环时，使用节点分析进行不一致性检验。根据漏斗图判断是否存在发表偏倚或者小样本研究效应。通过累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking，SUCRA）预测各干预措施干预效果的排序，当SUCRA为1时证明干预措施绝对有效，而SUCRA为0时则证明干预措施绝对无效。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初始获得1 760篇相关文献（中文656篇，英文1 104篇），利用EndNote X9软件剔除重复文献740篇，通过阅读文献标题、摘要排除774篇，下载并阅读全文后去除229篇，最终纳入17篇文献［9-25］，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening process

2.2 纳入文献的基本特征和偏倚风险评价 纳入的17篇文献中2篇［24-25］为三臂试验，包括172例患者。涉及 HF-rTMS文献6篇［9-11，22，24-25］、LF-rTMS文献9篇［12-16，22-25］、iTBS 文献 4 篇［17-20］、cTBS 文献 2 篇［21，23］、假刺激文献12篇［9，11-12，15-21，24-25］、常规疗法文献3篇［10，13-14］。文献的基本特征见表2，纳入文献的rTMS参数和治疗方案见表3，偏倚风险评价结果见表4。

表2 纳入文献的基本特征Table 2 Characteristics of the included studies

表3 纳入文献的rTMS参数和治疗方案Table 3 rTMS parameters and treatment regimens in the included studies

表4 纳入文献的偏倚风险评价结果Table 4 Risk of bias of the included studies

2.3 一致性分析结果 分别有16篇［9-19，21-25］、7篇［9，11，13，15，18-19，21］、8 篇［9-14，17，20］、5 篇［12，14，20，24-25］文献比较了6种干预措施对脑卒中后上肢运动功能障碍患者上肢运动功能、上肢肌张力、日常生活能力和皮质脊髓兴奋性的影响。其中，rTMS的4种干预模式对脑卒中患者上肢运动功能和皮质脊髓兴奋性影响的证据网络存在闭环。对其结果进行不一致性检验，总体不一致性检验结果为P=0.083、0.138，局部不一致检验所有P＞0.05，没有证据表明网络模型存在不一致性，可以使用一致性模型分析。

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1 证据网络图 rTMS不同刺激模式均与假刺激进行直接比较，其中FMA-UE显示HF-rTMS与LF-rTMS、LF-rTMS与cTBS之间存在直接比较，MEP潜伏期显示HF-rTMS与LF-rTMS之间存在直接比较，图中每个节点代表一种干预措施，节点之间线条代表两干预措施存在直接比较，节点大小代表干预措施总样本量，线条粗细代表直接比较的研究数，见图2。

图2 不同rTMS干预模式治疗脑卒中后上肢运动功能障碍的证据网络图Figure 2 Evidence network plot of different modalities of rTMS intervention for upper limb motor dysfunction after stroke

2.4.2 FMA-UE 共 16篇 文 献［9-19，21-25］报道FMAUE，包括758例受试者。网状Meta分析结果显示，HF-rTMS、LF-rTMS提高脑卒中后上肢功能障碍患者FMA-UE评分均高于假刺激、常规疗法，cTBS提高脑卒中后上肢功能障碍患者FMA-UE评分高于常规疗法（P＜0.05），见表5。不同措施提高脑卒中后上肢运动功能障碍患者FMA-UE评分的SUCRA排序结果显示，LF-rTMS（79.9%）＞cTBS（75.3%）＞HF-rTMS（71.1%）＞iTBS（45.8%）＞假刺激（20.2%）＞常规疗法（7.7%），见表6、图3。

图3 不同rTMS干预模式提高脑卒中后上肢运动障碍患者FMA-UE评分的SUCRA排序图Figure 3 SUCRA of different rTMS intervention modalities in increasing the FMA-UE score in stroke patients with upper limb motor dysfunction

表5 不同rTMS干预模式提高脑卒中后上肢运动障碍患者FMA-UE评分的网状Meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 5 Network meta-analysis of different modalities of rTMS intervention in increasing the FMA-UE score for stroke patients with upper limb motor dysfunction

表6 不同rTMS干预模式对脑卒中后上肢运动障碍患者干预效果的SUCRA排序表Table 6 SUCRA probabilities for the effectiveness of different modalities of rTMS intervention in stroke patients with upper limb motor dysfunction

2.4.3 MAS 共7篇文献［9，11，13，15，18-19，21］报道MAS，包括199例受试者。网状Meta分析结果显示，不同rTMS干预模式降低脑卒中后上肢运动障碍患者MAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表7。不同措施降低脑卒中后上肢运动障碍患者MAS评分的SUCRA排序结果显示，iTBS（77.0%）＞LF-rTMS（64.1%）＞cTBS（61.0%）＞HF-rTMS（38.0%）＞假刺激（30.6%）＞常规疗法（29.2%），见表6、图4。

图4 不同rTMS干预模式降低脑卒中后上肢运动障碍患者MAS评分的SUCRA排序图Figure 4 SUCRA of different rTMS intervention modalities in decreasing the MAS score for stroke patients with upper limb motor dysfunction

表7 不同rTMS干预模式降低脑卒中后上肢运动障碍患者MAS评分的网状Meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 7 Network meta-analysis of different rTMS intervention modalities in decreasing the MAS score in stroke patients with upper limb motor dysfunction

2.4.4 MBI/BI 共 8 篇文献［9-14，17，20］报道 MBI、BI，包括349例受试者。网状Meta分析结果显示，LF-rTMS提高脑卒中后上肢功能障碍患者MBI和BI评分均高于假刺激、常规疗法（P＜0.05），见表8。不同措施提高脑卒中后上肢功能障碍患者MBI和BI评分的SUCRA排序结果显示，LF-rTMS（96.4%）＞iTBS（74.9%）＞HF-rTMS（38.6%）＞假刺激（30.7%）＞常规疗法（9.4%），见表6、图5。

图5 不同rTMS干预模式提高脑卒中后上肢运动障碍患者MBI和BI评分的SUCRA排序图Figure 5 SUCRA of different rTMS intervention modalities in increasing the MBI and BI scores for stroke patients with upper limb motor dysfunction

表8 不同rTMS干预模式提高脑卒中后上肢运动障碍患者MBI和BI评分的网状Meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 8 Network meta-analysis of different modalities of rTMS intervention in increasing the MBI and BI scores in stroke patients with upper limb motor dysfunction

2.4.5 MEP潜伏期共5篇文献［12，14，20，24-25］报道MEP潜伏期，包括316例受试者。网状Meta分析结果显示，HF-rTMS、LF-rTMS缩短脑卒中后上肢功能障碍患者MEP潜伏期高于假刺激（P＜0.05），见表9。不同措施缩短脑卒中后上肢功能障碍患者MEP潜伏期的SUCRA排序结果显示，HF-rTMS（80.0%）＞LF-rTMS（78.9%）＞常规疗法（58.8%）＞iTBS（24.9%）＞假刺激（7.5%），见表6、图6。

图6 不同rTMS干预模式缩短脑卒中后上肢运动障碍患者MEP潜伏期的SUCRA 排序图Figure 6 SUCRA of different rTMS intervention modalities in reducing the MEP latency in stroke patients with upper limb motor dysfunction

表9 不同rTMS干预模式缩短脑卒中后上肢运动障碍患者MEP潜伏期的网状Meta分析〔SMD（95%CI）〕Table 9 Network meta-analysis of different rTMS intervention modalities in reducing the MEP latency in stroke patients with upper limb motor dysfunction

2.5 校正比较漏斗图 对rTMS的4种刺激模式影响脑卒中患者FMA-UE评分的16篇文献绘制漏斗图，尚无证据说明FMA-UE纳入的Meta分析存在小样本研究效应或发表偏倚的可能性，见图7。

图7 不同rTMS干预模式在提高脑卒中后运动功能障碍患者FMAUE评分方面的校正比较漏斗图Figure 7 Corrected funnel plots for different rTMS intervention modalities in increasing the FMA-UE score in stroke patients with upper limb motor dysfunction

3 讨论

本研究综合了17篇RCT的FMA-UE、MAS、MBI、BI、MEP潜伏期得分，分别比较了6种干预措施对脑卒中后上肢运动功能障碍患者上肢运动功能、上肢肌张力、日常生活能力、皮质脊髓兴奋性的干预效果。既往发表的Meta分析大多通过传统Meta分析的方法总结和对比HF-rTMS、LF-rTMS对脑卒中后上肢运动功能障碍患者的干预效果［26-28］，目前没有研究详细探讨rTMS的4种模式对脑卒中患者上肢运动功能障碍干预效果的差异。因此，本研究通过结合既往所有直接比较和间接比较的RCT，获得rTMS的4种模式对脑卒中后上肢运动障碍患者干预效果的比较评价。

上肢运动功能是人们进行正常生活与工作的基础，脑卒中的发生会直接损害患者中枢神经系统，导致患者出现不同程度上肢运动功能障碍［29］。研究发现在运动康复过程中，上肢运动功能的恢复常落后于下肢，导致患者日常生活能力下降，严重影响患者的生活质量［30］。本研究显示，与假刺激及常规疗法相比，LF-rTMS对提高脑卒中后上肢运动功能障碍患者上肢运动功能、日常生活能力治疗效果最佳。既往研究表明，当LF-rTMS作用于不同病程的脑卒中患者时，健侧大脑对患侧大脑胼胝体抑制作用降低，患侧大脑兴奋性相对升高，双侧大脑半球兴奋性趋于平衡，最终使患者上肢运动功能恢复［31-32］。BLESNEAG等［33］发现与假刺激组相比，采用1 Hz rTMS干预健侧以后，健侧大脑半球兴奋性下降，而患侧大脑半球兴奋性上升，在90 d以后，两个半球之间的兴奋性趋于平衡。陈娟等［34］运用LF-rTMS刺激联合运动康复干预脑卒中后运动功能障碍患者，结果显示运动功能评分明显高于实施单纯康复干预的患者，提示LF-rTMS刺激干预能加快脑卒中患者肢体功能的恢复进程。

大脑皮质在重塑时会出现去抑制状态，造成皮质脊髓束过度兴奋，使患者牵张反射亢进，患侧上肢屈肌肌张力呈现增高状态［35-36］。本研究结果表明，iTBS干预是改善脑卒中患者上肢肌张力的最佳干预模式。目前没有研究发现TBS的具体作用机制，有研究表明TBS主要通过改变突触前膜钙离子内流，激活大脑信号通路，改变多种基因和相关蛋白表达，促进突触发生可塑性变化［37-38］。iTBS可快速诱导大脑皮质兴奋性的增强［39］，而cTBS能引起长时程的抑制性作用，使大脑皮质兴奋性降低［40］。MCINTYRE等［41］的Meta分析比较了HF-rTMS与LF-rTMS治疗对脑卒中患者痉挛的效果，结果显示HF-rTMS和LF-rTMS治疗对腕关节肌张力没有显著疗效。KIM等［42］发现iTBS会导致脑卒中患者痉挛状态减少，iTBS可能引起内源性神经递质的变化，从而增加突触传递的功效，促进皮质到脊髓抑制性中间神经元的传导并减少痉挛状态。本研究仅对4篇关于iTBS刺激的研究［17-20］进行分析，研究结果可能存在偶然性，不能充分排除高估iTBS改善脑卒中患者肌张力的可能，在未来的研究中需要进一步验证iTBS对脑卒中后上肢运动功能障碍患者肌张力的影响。

皮质脊髓束在控制人类肢体活动中具有极为重要的作用，脑卒中导致皮质脊髓束的损害必然引起对侧肢体活动障碍［43-44］。因此，通过观察脑卒中后皮质脊髓束的兴奋性可以客观有效地预测患者上肢运动功能远期恢复情况。运动诱发电位是由作用于运动皮层的经颅磁刺激诱发，通过观察单一刺激后对侧手部肌肉的运动复合电位，可定量地评价脑卒中患者皮质脊髓的兴奋性［45］。BEMBENEK等［46］的系统评价也表明TMS诱发的MEP是预测中风后运动恢复情况的可靠工具。HF-rTMS通过作用于大脑运动皮层加快损伤神经可塑性变化，改善皮质脊髓兴奋性，使两侧半球重建中断的跨胼胝体抑制通路［47］。JUNG等［48］研究发现在不同的刺激持续时间下，HF-rTMS可以在健康受试者受刺激和未受刺激的运动皮层中产生不同程度皮质脊髓和皮质内兴奋性的长期变化。XIANG等［49］的系统评价对HF-rTMS与LF-rTMS治疗后皮层兴奋性的变化进行亚组分析，结果显示HF-rTMS对脑卒中患者运动诱发电位的影响更为明显，本研究结果与之一致。

本研究存在以下局限性：（1）纳入的部分研究观察指标不够系统、全面；（2）本研究已对八大数据库进行了全面的检索，但鉴于阳性结果更易发表和研究样本量少，可能存在发表偏倚；（3）脑卒中患者严重程度、病灶部位未统一，可能会存在其他异质性来源，不能充分地排除其他因素的影响。

综上所述，现有文献证据表明，LF-rTMS相对于HF-rTMS、iTBS、cTBS可更有效地改善脑卒中患者的上肢运动功能、日常生活能力；iTBS降低脑卒中后上肢运动障碍患者肌张力的效果更佳；HF-rTMS干预在改善皮质脊髓兴奋性方面具有明显优势。同时鉴于以上局限性，后续可进行更多大样本量、规范性强且高质量的试验研究进一步验证本研究的结果，临床工作者应根据患者整体情况选择更为合适的rTMS干预模式，以达到更好的干预效果。

作者贡献：熊丹、赵宁进行文章的构思与研究的设计，研究的实施与可行性分析，统计学处理；熊丹、谢海花、李浩进行数据收集和整理，结果的分析与解释；熊丹撰写论文；谭洁、赵宁进行论文的修订；张泓、谭洁、赵宁负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。