胸腔镜肺叶切除术后应用大剂量氨溴索的短期预后效果分析

孙祥祥,杨云龙

随着社会老龄化程度的加剧，伴有基础疾病的高龄肺癌患者数量大幅增多，这些高龄患者抗手术打击能力及术后恢复能力相对较差，术中会有更高的风险，术后并发症发生率也增高[1]。研究[2-3]表明，加强围手术期肺保护在降低患者手术中的风险、减少肺部并发症的发生、加速术后预后方面至关重要，同时加速康复外科理念的推广及胸腔镜手术的普及使得围术期肺保护更加得到重视。盐酸氨溴索注射液作为呼吸系统相关疾病的常用药物，能够有效减少肺部分泌物的产生，促进气道内黏液排出进而疏通患者的呼吸通道，使气道能够快速恢复正常的工作状态，其促进呼吸道分泌物排出及痰液溶解的作用已在临床上得到证实并推广应用[4]。盐酸氨溴索的独特药理作用使其在围手术期肺保护及减少术后肺部并发症上具有显著的效果，对于剂量选择上氨溴索说明书有指导用量，但是临床上常常超剂量使用，因为超剂量使用后常常取得比较好的疗效[5]。临床工作中发现右肺下叶的生理结构变异相对较少，且右肺下叶癌的发病率相对较高，为控制单一变量，提高研究的准确度，本文通过对比右肺下叶切除术后应用不同剂量氨溴索的预后效果，进而分析探讨大剂量氨溴索相较于常规剂量对胸腔镜肺叶切除术的短期预后影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经我院医学伦理委员会批准同意，选取2019年10月—2021年12月北华大学附属医院胸外科行全麻双腔插管胸腔镜下右肺下叶切除术患者100例，随机分为2组，各50例。2组患者一般资料及术中资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料及术中资料比较

1.2 入选标准 (1)纳入标准：①病理组织类型为NSCLC且TNM分期属于Ⅰ、Ⅱ期；②术前肺功能指标正常，无肺叶切除术禁忌证；③无抗生素、气管舒张剂、激素类药物的长期药物服用史；④年龄50～70岁，病人及家属对手术方案知情同意，并签知情同意书。(2)排除标准：①合并哮喘、慢阻肺等影响呼吸功能的急慢性疾病及其他系统重大疾病；②小细胞肺癌或有淋巴结及远处转移；③术前经放射治疗、口服化疗药物及免疫抑制剂治疗；④有麻醉药过敏等麻醉禁忌证或者胸腔镜手术禁忌证。

1.3 方法 所有纳入病例均在术后给予常规抗炎、营养支持等治疗,给予全麻单肺通气下右肺下叶切除术并进行系统性纵隔淋巴结清扫。术前2天2组患者均以60 mg/d氨溴索注射液一次静脉滴入，大剂量组术后予以500 mg/d氨溴索注射液静脉滴入；常规剂量组术后予以60 mg/d氨溴索注射液静脉滴入，2组患者术后应用氨溴索疗程均为5天，并进行常规的胸管引流、补液、消炎等对症处置。

1.4 观察指标 (1)术前第1天及术后第5天肺功能相关指标FEV1、FVC、FEV1/FVC；(2)术前第1天、术后第2、5天炎症相关指标CRP和TNF-α计数；(3)患者咳痰难易程度及抗生素应用时间(白细胞计数、体温正常、无明显呼吸道症状、胸片无明显术后肺部并发症表现时停用抗生素)，分别记录术前第1天、术后第5天平均咳痰量以及抗生素应用时间。并按照无痰0分；少量痰(10～50 mL)1分；中等量痰(51～100 mL)2分；大量痰(>100 mL)3分进行评分；(4)术后相应系统的合并症:根据术后辅助检查情况评估并记录术后5天内患者相关系统合并症；(5)根据已知的氨溴索药物相关不良反应：皮疹、胃部不适、腹泻及味觉改变等记录2组患者用药后药物不良反应。

2 结果

2.1 2组患者术前、术后肺功能相关指标比较 2组患者术前肺功能指标FEV1、FVC、FEV1/FVC比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后第5天各指标均较术前降低，且大剂量组均高于常规剂量组(P<0.05)。见表2。

2.2 2组患者术前、术后炎症相关指标比较 2组患者术前第1天CRP及TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05);术后第2天CRP、TNF-α较术前第1天升高且大剂量组低于常规剂量组(P<0.05);术后第5天大剂量组低于常规剂量(P<0.05)。见表3。

表2 2组患者术前、术后肺功能相应指标比较

表3 2组患者术前、术后炎症相应指标比较

2.3 2组患者咳痰难易程度评分及术后抗生素使用时间比较 2组患者术前咳痰难易程度评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后大剂量组患者咳痰较常规剂量组更容易且术后抗生素的使用时间也相对较短(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者咳痰难易程度评分及术后抗生素使用时间比较

2.4 2组患者术后短期并发症及氨溴索相关不良反应比较 大剂量组相较于常规剂量组术后短期并发症发生率较低(P<0.05)，2组患者术后氨溴索相关不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者术后短期并发症及氨溴索相关不良反应发生率比较 (n=50)

3 讨论

随着低剂量胸部CT筛查的普及以及胸腔镜微创手术的成熟，越来越多的肺癌患者可以做到早发现、早诊断、早治疗，并且能够获得较好的预后。但肺部解剖结构及生理功能的特殊性使得其在围手术期容易受到各种类型损伤，如手术创伤、麻醉损伤及应激反应等，会进一步损伤患者的肺功能引起术后肺部并发症，严重者出现呼吸衰竭进而影响手术效果及患者预后。据统计[6]，肺癌术后肺部并发症发生率高达15%～40%，因此在不影响手术效果的前提下，术中应尽可能保留患者的健康肺组织及减轻患者的组织损伤，同时术后应减少患者呼吸道分泌物、促进患者痰液的排出以及减轻患者呼吸道炎症反应，这些都是围手术期肺保护的要求，也是加速康复外科理念的体现[7-8]。

盐酸氨溴索注射液作为新一代祛痰药物广泛应用于呼吸系统疾病，随着研究的逐步深入其呈现出了多系统的临床作用，有学者[9-10]将其应用于新生儿肺炎、呼吸窘迫综合征等新生儿疾病的治疗；德国的威斯巴登疼痛医学研究所发现部分神经性疼痛患者局部应用氨溴索乳膏可以获得疼痛缓解[11]；也有学者[12]利用其可以促进分泌物排出的特点治疗分泌性中耳炎；最新的研究[13]表明其可以作为特定的酶增强剂应用于神经系统退行性变的疾病中，大剂量口服氨溴索能够有效降低肌阵挛和癫痫发作频率，有助于改善患者神经系统相关的运动功能。本次研究围绕氨溴索在普胸外科围手术期肺保护作用展开，目前临床上术后氨溴索应用剂量无统一标准，有学者[14]提出应用剂量为60～150 mg/d时，化痰作用明显而肺保护作用不明显，只有大剂量如500 mg/d时肺保护作用才比较明显。

李凤利等[14]通过比较3组不同剂量的氨溴索在肺癌围手术期的影响，得出大剂量组对肺功能的保护优于中剂量组，中剂量组保护效果优于小剂量组，表明氨溴索与肺功能的保护之间存在量效关系，这与本次研究得出的大剂量组相较于常规剂量组更有利于患者术后肺功能的恢复相一致。2组患者术后均有明显的应激性炎症反应，且常规剂量组炎性反应比大剂量组明显，术后第5天时2组患者炎症反应明显减轻，且大剂量组减轻程度较常规剂量组明显，表明大剂量组更能有效地减轻患者炎症反应，与牛娟琳[15]在研究高血压脑出血患者术后肺部感染的治疗方面的发现相同，即大剂量氨溴索治疗严炎症反应优于常规剂量。术后大剂量组抗生素应用时间小于常规剂量组，这与大剂量组相较于常规组炎症指标恢复更快协同一致。术后2组患者咳痰评分高于术前，且大剂量组高于常规剂量组，表明术后2组患者呼吸道分泌物均较术前明显增多，且大剂量组患者呼吸道分泌物的排出更加彻底，因此其肺功能，炎症指标改善也较常规组明显，丁秀秀等[16]、张明远等[17]研究结果也表明大剂量组更加有利于痰液的排出，更有利于患者术后排痰。术后常规组短期并发症发生率为30%，在临床统计范围15%～40%内，大剂量组发生率为12%低于临床统计范围，刘行仁等[18]在氨溴索注射液与术后肺癌患者并发症的量效关系中发现应用大剂量氨溴索在肺癌患者术后肺部感染率、肺不张发生率及肺部术后并发症发生率都显著低于中、低剂量组。由此可见大剂量相比于常规剂量组在围术期肺保护方面更加有效,与黄锡安等[19]研究结果一致。

通过比较不同剂量的氨溴索在胸腔镜右肺下叶切除术后的作用效果，得出大剂量更有利于术后患者的恢复，其药效作用体现在：(1)大剂量氨溴索能够更有效的减弱浆液分泌细胞的分泌状态，使呼吸道分泌物减少；加快分泌物酸性糖蛋白中多糖纤维成分的分解，使得呼吸道分泌物的黏稠度降低，痰液能够更顺利地咳出；同时能够使呼吸道纤毛运动上皮细胞的运动功能快速恢复，促使肺部及呼吸道黏性分泌物更加容易排出而改善患者的气道功能，加快术后患者正常呼吸道功能状态的恢复[20]。(2)能够产生更强的抗氧化及辅助抗炎作用。有研究[21]表明大剂量氨溴素具有更强的抗氧化作用，可以增强机体对抗应激反应产生的各种氧化物质，同时还可以减少细胞内趋化因子的产生进而减少氧自由基团的产生及活化。证据[22]表明其可以联合各类型抗生素而产生辅助性的抗炎作用，甚至可以直接破坏某些致病菌的包膜使得其更容易被体内免疫细胞快速清除。(3)更有效的促进PS产生和释放。肺泡细胞在经过大剂量氨溴索的作用后能够进一步加快PS的合成以及释放过程，从而降低肺泡的表面张力使得肺泡可以快速恢复到正常的功能状态，进而改善患者的预后，使得患者获得更加良好的远期生活质量[23]。

余茜等[24]学者通过对氨溴索的药物代谢动力学研究发现，盐酸氨溴索注射液经由静脉输入后迅速从血液分布至相应组织，作为靶器官的肺组织中浓度最高，检测到氨溴索在人体肺组织中的积累浓度比循环中的浓度高15至20倍。基于更好的控制单一变量，本次研究选取右肺下叶切除的患者，但对于其余肺叶切除的患者术后应用大剂量氨溴索效果是一致的。

目前临床上已知的氨溴索常见药物不良反应主要以消化系统、皮肤及神经系统等改变为主，临床症状主要包括皮疹、胃部不适、腹泻及味觉改变等[25]。本次研究中，2组患者氨溴索相关不良反应以皮疹、胃部不适为主且在不良反应发生率上无明显差异，所有的不良反应均为轻症自限型，停药后能够迅速恢复正常，未对患者预后产生严重影响，这与齐凯等[26]研究结果相一致。临床中也曾报道过患者用药后迅速出现呼吸困难以及严重的皮肤反应等一系列过敏性休克的表现，但这些严重的不良反应事件较多发生于10岁以下的儿童，这可能与发育中的器官对药物的毒副作用更加敏感有关，因此要严格监测儿童用药后的身体状态[27]。由于氨溴索具有稀化痰液的作用，因此与中枢类镇咳药物如右美沙芬等联用时可能存在稀化痰液堵塞气道的风险，故应避免其与右美沙芬等强效镇咳药物联用[28]。

综上所述，胸腔镜肺叶切除术后应用大剂量氨溴索更有利于患者术后肺功能的恢复及降低术后并发症发生率、减轻术后炎症反应、缩短术后抗生素的使用时间，同时不增加其药物相关的不良反应。