以周围神经病起病的IgG型单克隆丙种球蛋白病1例报告

韩丽珠, 陈长春

单克隆丙种球蛋白病是由一组异质性疾病组成,其特征在于B淋巴细胞或浆细胞大量增殖产生免疫球蛋白(M蛋白)[1]。该疾病谱表现复杂,可侵及心脏、肾脏、皮肤、神经及肝脏等。其中以周围神经病起病的案例,国内外报道较少。本文主要介绍1例由周围神经起病的单克隆丙种球蛋白病。

1 临床资料

患者,男,70岁,因“双手麻木伴行走不稳5 y渐加重”入院。患者5 y前开始出现双手部分手指麻木,1 y后开始出现双手掌麻,且伴有行走不稳,摔倒数次,曾就诊我科,诊断“周围神经病、脑梗死、慢性乙型肝炎、肝硬化”。予以营养神经、抗乙肝病毒治疗。后因发现肝脏肿瘤数次就诊外院介入科,予以介入微创治疗。期间患者症状逐渐加重,且开始出现四肢不自主抖动,持物时明显。既往否认高血压、糖尿病病史。个人史：吸烟史：20支/d,吸烟20 y,已戒；饮酒史：半斤/d,饮酒20 y,已戒；无相应家族史。

入科查体：神志清楚,答问切题,音调震颤,软腭震颤,两瞳孔等大等圆,直径3.0 mm,光敏,眼球运动自如,眼震(-),鼻唇沟对称,伸舌居中,颈软。四肢意向性震颤,四肢肌力V级弱,四肢肌张力正常,双侧病理征未引出,四肢手套-袜套样浅感觉减退,左上肢肩关节以下震动觉消失,右上肢肘关节以下震动觉消失,双上肢位置觉、运动觉部分减退,双下肢位置觉、运动觉、震动觉均消失,四肢腱反射未引出,双侧指鼻试验、跟膝胫试验不准,Romberg征睁闭眼(+),双下肢轻度浮肿并可见数个高于皮肤表面的赘生物,心肺腹检查未见异常。

实验室检查：肝肾功能、电解质、血常规、尿常规、叶酸测定、BNP、血清维生素B12、甲状腺功能、血糖、血清酮、血清铜蓝蛋白、血氨、风湿指标、免疫组合、血管内皮生长因子、血清免疫球蛋白：正常。甲胎蛋白 50.90(ng/ml)↑,糖类抗原199 54.20(U/ml)↑；脑脊液压力210 mmH2O,脑脊液常规:白细胞 2.00(106/L) ,红细胞 0.00(109/L)；脑脊液生化:蛋白 960.20(mg/dl)↑,氯化物 108.00(mmol/L)↓,糖 5.32(mmol/L)↑,腺苷脱氨酶1.00(U/L)。脑脊液及血清副肿瘤综合征抗体检测阴性。郎飞结相关抗体阴性。血清免疫固定电泳提示：单克隆免疫球蛋白类型为：IgG-λ。

影像学检查：胸部多排CT常规平扫、心脏彩超基本正常。头部MRI平扫提示多发性脑梗死。肝胆胰脾彩超：部分肝内胆管扩张。

电生理检查：四肢神经传导速度：(1)左右腓总神经、左右胫神经运动传导未引出诱发电位；左右正中神经、左右尺神经运动传导速度明显减慢,伴远端潜伏期明显延长及波幅下降。(2)左右腓浅神经、左右腓肠神经感觉传导未引出诱发电位；左右正中神经、左右尺神经感觉传导速度明显减慢,伴波幅下降。周围神经损害明显。皮肤病理检查：双下肢远端皮肤改变为寻常疣、过度角化。

骨髓检查：骨髓细胞学、染色体核型分析、淋巴造血系统肿瘤免疫分型、血液病原液荧光杂交(Fish)检测均正常。

2 讨 论

通过定位分析,该患者周围神经损伤明显。针对病因,起初,我科重点考虑副肿瘤综合征或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)。但患者现无肿瘤证据,副肿瘤综合征抗体指标正常,故副肿瘤综合诊断依据不足。郎飞结相关抗体阳性的CIDP变异型患者可出现类似手套-袜套样感觉减退、感觉性共济失调以及肢体震颤等。该患者临床表现与脑脊液结果与CIDP变异型高度吻合。但进一步完善郎飞结相关抗体阴性,提示我们仍需考虑其他疾病可能。通过查阅文献,我们完善血清免疫固定电泳及其他检查提示患者血清中存在IgG-λ型单克隆免疫球蛋白,最终诊断单克隆丙种球蛋白病。

目前国内外报道的与周围神经病相关的单克隆丙种球蛋白病以IgM型多见,而IgG或IgA型周围神经病不常见[2]。本篇为1例IgG-λ型周围神经病患者,目前国内外报道较少。该病导致周围神经病变的发病机制并不完全清楚,有病理学提示存在脱髓鞘和髓鞘增厚,考虑可能与反复的脱髓鞘及髓鞘生成相关[2,3]。因主要导致脱髓鞘,故该病主要累及感觉,运动累及较少。该患者同样感觉障碍大于运动障碍。

目前可以引起周围神经病的单克隆免疫球蛋白疾病主要有：POMES综合征、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、淀粉样变性、慢性共济失调神经病变伴有眼肌麻痹、M 蛋白和抗神经节苷脂抗体病 (CANOMAD)以及意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)等。结合该患者,除了周围神经损害、感觉性共济失调及姿势性震颤外,无其他脏器损害、皮肤的改变及眼肌麻痹症状,骨髓穿刺结果也完全正常。故临床重点考虑MGUS及无症状(冒烟型)多发性骨髓瘤(SMM)。

根据美国国家综合癌症网络及国际骨髓工作组的指南[4],诊断无症状(冒烟型)多发性骨髓瘤需满足下面的第(3)条+第(1)/(2)条：(1)血清单克隆M蛋白≥30 g/L,24 h尿轻链≥0.5 g；(2)骨髓单克隆浆细胞比例10%～59%；(3)无相关器官及组织的损害。诊断MGUS需满足以下3点[4]：(1)血清单克隆免疫球蛋白(M蛋白)浓度<30 g/L；(2)骨髓单克隆浆细胞<10%；(3)缺乏大由浆细胞增殖异常造成的终末器官损害,如高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨性改变。由此可见,区分SMM和MGUS的关键在于血清M蛋白的浓度及骨髓中单克隆浆细胞的比例。该患者骨髓细胞学及免疫分型均未见异常浆细胞增殖,且血清免疫球蛋白AGM正常,虽未进行血清M蛋白浓度测量,但可推断血清M蛋白异常增殖少,考虑MGUS可能性大。

MGUS是单克隆丙种球蛋白病中最常见的一类,恶化的浆细胞疾病的前期[5]。50岁以上患者大约有3.2%可检测出这种疾病,而70岁以上大约有5.3%[6]。这些患者中大约有17%～71%的人可伴有周围神经病[2,7],且以IgM型居多。但也有研究指出[8]MGUS伴发的周围神经病中以非IgM型居多,本文也是1例IgG型患者。如果周围神经病是该病的一个特征的话,那么我们可以通过识别这个特征来较早的发现一些潜在的血液系统恶性肿瘤。但由于MGUS多是引起脱髓鞘损害,且临床表现与CIDP相似,故误诊率极高。进一步完善脱髓鞘相关抗体及M蛋白检测等可进一步明确诊断。关于该病的治疗,IgM型MGUS可考虑采用丙球、大剂量激素冲击、免疫抑制剂等治疗,但都缺乏大规模临床数据研究。且由于该病发病年龄晚、进展缓慢、症状较轻,且治疗效果较差,部分患者可能药物副作用大于获益,故需要在治疗前与患者充分沟通,是否采取相应治疗。而IgA或IgG型MGUS伴发周围神经病的报道较少[7,9],且临床表现多样,可表现为长度依赖的感觉运动轴突型神经病或类似CIDP的临床表现。治疗上建议采用跟CIDP一样的治疗方法[10]。

由于MGUS药物治疗尚无定论,所以长期的随访就显得尤为重要。每年大约有1%的MGUS患者可进展为多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、淀粉样变性等[11,12]。有研究者指出 M 蛋白浓度的增加可以预测MGUS的进展[13]。因此,下一步对该患者随访,除了临床症状的观察外,还应进行M蛋白浓度的检测。

临床上碰到周围神经病的患者,除常见的炎症、代谢等因素外,还应考虑免疫性病因,如慢性炎性脱髓鞘性周围神经病、单克隆丙种球蛋白病可能。特别是单克隆丙种球蛋白病,由于该病主要为血液系统疾病,以周围神经病起病的临床报道较少,容易与慢性炎性脱髓鞘性周围神经病相混淆,希望引起神经科同仁的重视。