关于丛集性头痛的治疗进展

杨 蓉，李佳佳，崔子婷，于 澎综述，董 铭审校

丛集性头痛(cluster headache,CH)是一种原发性三叉神经自主性头痛，为严格的、短时间的单侧头、面部疼痛，并伴有同侧自主神经症状或(和)易激惹和躁动不安[1]。当至少有两次丛集期，每期持续7 d～1 y，且两次丛集期之间至少有3个月的缓解期，为发作性丛集性头痛；若丛集期至少持续1 y，且没有缓解期或缓解期少于3 m，则为慢性丛集性头痛[2]。头痛发作主要集中在一侧眶周、眶后和额颞部，表现为刺伤感、灼烧感样剧烈疼痛，如果按VAS评分0～10分来量化头痛剧烈程度，其平均疼痛强度为9.7分，并伴有流泪、流涕、瞳孔缩小、上睑下垂、多汗等同侧自主神经症状[3,4]。头痛持续时间为15 min～3 h不等，发作频率从一日8次至隔日一次[2]。头痛的发作及颅自主神经症状具有昼夜节律性，夜间发作更为频繁，这种节律性可能与三叉神经和副交感神经系统以及下丘脑的激活有关[5]，相关证据包括发作时患者血液中降钙素基因相关肽(CGRP)、血管活性肠肽(VIP)及垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP38)等神经激活标志物水平的增加[6]。部分患者有更易在春季和秋季发作的年节律性。

丛集性头痛的发作形式及频繁程度严重影响患者的日常生活工作，长期发作易出现撞击墙壁、击打头部等自残自伤行为，长期慢性发作者的自杀意识明显升高。所以急性期治疗及预防性治疗成为必不可缺的环节。本文主要从急性期治疗、过渡治疗及预防性治疗等3方面综述目前丛集性头痛的药物治疗及非药物治疗进展。

1 急性期治疗

一般CH发作持续时间为15 min～3 h，急性期治疗的主要目的在于降低头痛的发作强度，达到终止发作的目的。皮下注射舒马曲坦、高流量吸氧及佐米曲坦经鼻喷入是最有效的急性期治疗方法。

1.1 皮下注射舒马曲坦 CH患者急性发病时，皮下注射舒马曲坦可能是最快速有效的。舒马曲坦属于高选择性的5-羟色胺受体(5-HT)激动剂，通过调节三叉神经颈复合体缓解头痛。皮下注射舒马曲坦2～6 mg对大多数患者有效，在15 min内达到最大血药浓度，其口服制剂则需要2 h，故不推荐急性发作时使用口服制剂。在安慰剂随机对照研究中，皮下注射6 mg舒马曲坦可使74%左右的患者在15 min内头痛缓解[7]，发作期间可随时给药。本药对大多数患者是安全的，其有效性不会随着时间推移而降低，主要副作用包括注射部位局部反应、恶心、胸部不适、焦虑、血压波动、嗜睡、疲劳及远端感觉异常等。舒马曲坦禁忌用于高血压病、心梗病史、卒中病史等心脑血管疾病以及具有糖尿病、高脂血症、吸烟史及年老等危险因素的患者。

1.2 吸氧疗法 吸氧疗法对超过70%的患者有效，多使用流速6～12 L/min的氧流量,推荐使用12 L/min氧流量的纯氧。对于高流量吸氧，需要配置无重复呼吸面罩(non-rebreathing oxygen mask,NRB)或需求阀面罩(demand-valve mask)以及可以增加流量的调节器[3]。在一项随机安慰剂对照试验中，给予坐姿状态下的患者以12～15 L/min的高流量吸氧治疗在15～20 min后起效[8]。吸氧疗法较安全且无明显不良反应，可多次重复使用，COPD等长期慢性缺氧的患者不能使用。

1.3 佐米曲坦鼻喷雾剂 随机安慰剂对照试验中，30 min内5 mg佐米曲坦经鼻喷入使至少40%的患者头痛缓解，10 mg使至少60%的患者头痛缓解，同时可减轻伴随症状[9]。佐米曲坦鼻喷雾剂对于发作性CH患者的反应优于慢性CH患者。常见的不良反应包括恶心、胸闷、嗜睡、鼻腔不适及口腔异味等。口服佐米曲坦10 mg可以缓解头痛，但较鼻喷效果缓慢。对曲坦类药物而言，其药物及治疗方式选择顺序为皮下注射舒马曲坦>佐米曲坦鼻喷剂/舒马曲坦鼻喷雾剂>口服佐米曲坦。

1.4 利多卡因 利多卡因通过阻滞蝶腭神经节的神经传导发挥作用。将浓度4%～10%的利多卡因滴入或喷入患者头痛同侧鼻孔，可在10 min内缓解疼痛。一项随机双盲安慰剂对照试验，在前鼻镜下随机将1 ml 10%利多卡因、10%可卡因或生理盐水应用于患者蝶腭窝对应区域。主要结果是患者头痛完全缓解所需时间，利多卡因组在37.0(+7.8) min，可卡因组在31.3(+13.1) min时头痛完全缓解，而生理盐水组患者疼痛严重程度增加[10]。利多卡因的不良反应主要包括鼻塞、头晕等。

1.5 皮下注射奥曲肽 100 mg奥曲肽皮下注射可有效改善症状。人体内源性生长抑素已被证明可以抑制大量CGRP和VIP等血管活性肽的释放，奥曲肽是人工合成的生长抑素的八肽衍生物，与生长抑素具有相同的生理作用。在一项随机安慰剂对照的交叉研究中，皮下注射100 mg奥曲肽对于头痛缓解的效果明显优于安慰剂[11]。其主要不良事件包括腹痛、恶心呕吐、腹泻或便秘、腹胀、嗜睡等。由于奥曲肽具有抑制缩胆囊素、胰岛素及胰高血糖素等多种生理激素的分泌的作用，对于糖尿病、胆石症或胰腺功能异常者要慎用。

1.6 麦角胺类衍生物 口服麦角胺用于治疗丛集性头痛超过50 y，在头痛发作早期使用，15 min内可能有效[5]。双氢麦角胺(DHE)具有血清素能活性，比麦角胺收缩血管副作用小，从而被用于丛集性头痛患者。有研究报道了38例接受静脉注射双氢麦角胺的CH患者，大约半数的人认为它是中等有益或优秀[12]。麦角胺类药物具有恶心、呕吐以及血管收缩而导致软组织坏死或溃疡等副作用。双氢麦角胺治疗急性丛集性头痛仅有一个随机对照试验，缺乏前瞻性随机安慰剂对照试验进一步证实，所以指南并没有对其进行积极推荐。

1.7 其他 多项研究中报道了生长抑素对于CH的治疗效果。一项双盲研究比较了生长抑素与麦角胺或安慰剂的疗效，输注25 pg/min生长抑素持续20 min与安慰剂治疗相比，显著降低了最大疼痛强度和疼痛持续时间[13]。但由于其纳入患者少，且没有更多生长抑素针对CH急性期有效的随机安慰剂对照试验，所以生长抑素在指南中并没有得到推荐。

一种用于皮内注射佐米曲坦的微针系统是另一种针对CH的急性期治疗方法，能够促进药物更好的透皮吸收，目前正处于Ⅱ/Ⅲ期临床试验中[3]。

2 过渡性治疗

过渡性治疗是治疗CH不可或缺的一个步骤。预防性治疗药物由于可能存在的不良反应，需要缓慢增量，当不能达到有效治疗的血药浓度时，患者可能出现短时间的头痛发作，过渡性治疗可在这段时间内降低CH发作的严重程度、频率及持续时间。并且当一种预防药物无效时，过渡性治疗能够缩短另一种预防性药物发挥疗效的潜伏期[1]。多数过渡性治疗使用皮质类固醇。皮质类固醇具有抗炎、昼夜节律效应及调节下丘脑-垂体-肾上腺轴等作用，且短期使用皮质类固醇可降低患者体内CGRP水平。皮质类固醇有多种用药方式，枕大神经类固醇注射是目前指南中的A级推荐。

2.1 枕骨下类固醇注射 一项回顾性研究记录了1995年-2014年使用过渡性治疗的情况，主要包括口服泼尼松及枕大神经类固醇(GON)注射，其回顾性数据表明二者的过渡性治疗对CH患者均有缓解作用[14]。随机双盲安慰剂对照试验比较了在头痛发作同侧枕大神经区域注射可的伐唑(3.75 mg)和倍他米松(5 mg)与安慰剂(生理盐水)的作用效果，表明了枕大神经类固醇注射的缓解作用[15,16]。对于慢性CH，双侧枕大神经类固醇注射可能比单侧更有效。其不良反应主要包括短暂性注射部位疼痛、感染等。

2.2 口服类固醇 在一项研究中，患者连续5 d使用强的松100 mg，随后每3 d减少20 mg直至减停，同时所有患者均口服逐渐加量的维拉帕米进行长期预防，结果表明在使用泼尼松1 w内患者的平均发作次数低于安慰剂组，副作用包括恶心、头晕和头痛[17]。需要注意的是，即使在使用预防性药物的条件下，一些患者会因为类固醇药物的减量而出现头痛再发。

静脉注射类固醇类药物可对患者起到短期改善的效果。虽然枕骨下类固醇注射被列为A级推荐，但其疗效是否优于口服类固醇并不明确。

3 预防性治疗

发作性及慢性CH患者均应在诊断成立后给予预防性治疗。预防性治疗通常不能终止头痛发作，但其具有降低发作频率和强度的作用而使患者受益。有调查评估CH患者的直接和间接成本，表明在6个月内每个患者的急性发作治疗的直接治疗费用是预防性治疗的十几倍。所以，在评估患者整体情况后，应尽早选择适宜的预防性治疗。目前多种CH预防性药物的有效性证据主要是基于数量有限的小型随机对照试验，暂无A级推荐药物。

3.1 维拉帕米 维拉帕米属于钙通道阻滞剂，是CH预防性治疗应用最为广泛的首选药物，可对70%的患者有效。维拉帕米开始治疗剂量为120～240 mg/d，处方剂量在360～560 mg/d，对于某些重症患者，剂量可增加至960 mg/d[1]。在随机双盲安慰剂对照试验中，接受维拉帕米120 mg，每日3次预防治疗的患者，其发作频率及镇痛药的使用量明显降低，且副作用较小[18]。由于药物在中枢神经系统作用机制的不同，维拉帕米在CH预防治疗的效果优于锂。维拉帕米的钙通道阻滞作用可使PR间期延长，导致心脏传导阻滞，并且心电图异常可能出现在药物使用的数月或数年后，所以建议药物使用前后、增减剂量前后及每隔6个月行心电图检查。

3.2 锂 900 mg/d的锂可以有效降低发作频率。锂是治疗精神类疾病的主要药物，多项研究证明其可用于CH的预防性治疗。锂可能通过影响多种神经递质、调节下丘脑对CH的参与及干扰睡眠觉醒节律等发挥预防性作用[19]。锂的治疗范围狭窄且安全性低，在用药期间应监测血浆药物浓度，使其处于0.6～0.8 mmol/L范围[1]，同时应定期检查电解质、肝、肾及甲状腺功能等。其主要不良事件包括甲状腺功能减退、尿崩症、嗜睡及震颤等，且不宜与利尿剂或非甾体抗炎药同时使用，会造成锂血药浓度的升高或其他副作用。

3.3 华法林 华法林对于CH患者的有效性可能通过抑制维生素K合成影响细胞信号转导，从而影响下丘脑神经元及减少CGRP或其他参与三叉神经级联炎症反应的物质释放。一项关于低强度华法林作用于慢性难治性CH的随机试验结果表明，在国际标准化比值(INR)为1.5～1.9的范围内，4 w内患者发作的频率、持续时间及强度均显著降低，且不良反应并不严重[20]。其主要副作用为鼻出血及皮肤淤血。但是目前华法林对于CH的有效性多是来源于参与患者少，持续时间短的临床试验，没有更完善长期的数据明确在保证安全的前提下使用药物的持续时间。

3.4 珠卡塞辛(Civamide) 每天向CH患者双侧鼻孔内分别滴入100 μl浓度为0.025% Civamide可以有效降低发作频率。珠卡塞辛是一种合成的辣椒素的顺式异构体，是一种香草酸I受体激动剂和钙离子通道阻滞剂，通过激活香草酸受体抑制相关神经递质如CGPR的释放从而发挥作用[21]。鼻内灼烧感、咽炎、流泪及流涕等是其主要不良反应，严重限制了本药的临床应用。

3.5 抗发作药物 托吡酯、丙戊酸钠及加巴喷丁等抗发作药物已被证实对CH有预防性效果。托吡酯可对CH患者产生良好或中度疗效，托吡酯在CH中的作用机制可能与其通过丘脑皮质网络调节痛觉及抑制三叉神经元突触前膜CGRP释放有关[22]。作为CH的预防治疗，其常用剂量为100～200 mg/d。主要副作用包括认知障碍、感觉异常、体重减轻及情绪低落等，慎用于肾结石患者。

在使用维拉帕米、锂等治疗失败后，使用加巴喷丁及丙戊酸钠可能使患者症状缓解。加巴喷丁可能通过增加人体内GABA含量及抑制下丘脑中谷氨酸活性而对CH患者有效，可减少发作的频率、强度及持续时间。加巴喷丁耐受性好，副作用为嗜睡、便秘、头晕等。丙戊酸钠对CH患者同样有预防效果，有效剂量为500 mg～2000 mg/d，常见不良反应为恶心、疲劳、震颤及脱发等。

3.6 褪黑素 睡前服用10 mg褪黑素可以有效降低发作频率，且未见明显副作用。褪黑素是由松果体内产生的激素，下丘脑对昼夜节律的调节一部分是通过释放褪黑素而达到，而CH患者血浆褪黑素值异常，峰值显著降低，表明褪黑素在促进发作中有一定作用，其作用机制可能与其减少CGRP释放以及能够作用于阿片类受体和MT1、MT2褪黑素受体发挥镇痛作用有关[23,24]。由于良好的耐受性和安全性，10～25 mg的褪黑素可用于预防性治疗CH。

3.7 巴氯芬 巴氯芬10 mg每日3次，对预防CH有效且耐受性良好。巴氯芬是γ-氨基丁酸β受体(GABA-β)激动剂,通过对中枢神经系统的抑制达到镇痛作用。常见的不良反应包括头晕、嗜睡、共济失调和肌肉无力等。

3.8 抗降钙素基因相关肽的单克隆抗体 降钙素基因相关肽(CGRP)是三叉神经激活的标志物，CH患者发作期间血浆中浓度升高，而CGRP功能降低可以减轻神经源性炎症，降低疼痛通路的敏感度[25]，所以几种抗CGRP的单克隆抗体被研究用于CH的预防性治疗。人源性抗CGRP单克隆抗体伽奈珠单抗，300 mg/月对于发作性CH患者出现明显的预防作用，而对慢性CH患者疗效不佳。瑞玛奈珠单抗因为对发作性及慢性CH均无效，已经停止其临床试验。依普奈珠单抗作为发作性CH的预防治疗正在进行临床III期实验[3]。

3.9 其他 一项关于氯胺酮鼻喷剂治疗慢性CH的开放标签的试点研究结果显示氯胺酮有一定的预防效果，但没有达到主要终点[26]。另一项关于氯胺酮联合镁对于难治性慢性CH患者(对维拉帕米、锂和其他预防性药物无反应、不耐受或禁忌证)的治疗效果提示有效且耐受性良好，但具有轻度镇静的副作用[27]。坎地沙坦及肉毒毒素A在一些研究中被证明对CH有预防效果。关于氯胺酮、坎地沙坦及肉毒毒素A的效果需要更多的随机安慰剂对照研究来验证。某些致幻剂如麦角酸二乙基酰胺(LSD)及裸盖菇素等可能减轻头痛负担，一些患者会自行采取补充高剂量的维生素D来预防疾病，并且关于LSD、裸盖菇素及维生素D对CH的效果正在进行相关的临床试验[3]。

4 神经调节治疗

有研究表明，CH的产生可能与下丘脑和中枢神经系统疼痛相关区域，以及与周围结构如三叉神经血管复合体、副交感神经有关[5]。 所以一些有创性及无创性神经调节技术可能是CH的有效预防甚至是急性期治疗方法。

4.1 非侵入性迷走神经刺激(nVNS) 临床试验显示，nVNS能够显著降低患者的发作频率且没有引起严重的不良事件。其具体作用机制尚不清楚，可能是迷走神经刺激抑制三叉神经的自主反射而发挥镇痛作用，而下丘脑、双侧三叉神经脊束核、脑桥及海马旁回均参与了这种调节作用[28]。nVNS副作用最常见的是应用部位的刺激和嘴唇及面部的牵拉，总体上耐受性良好，是一种可以定期使用的较为安全的方法。植入起搏器、颈动脉支架及助听器的患者禁止使用本方法。

4.2 枕神经刺激(ONS) 经皮ONS是一种微创且可逆的侵入性治疗方法，通过在枕下区的颈肌筋膜表面放置电极而达到治疗效果。两项回顾性研究评估了难治性CH及耐药性慢性CH患者接受ONS后的发作情况，提示患者发作频率及口服预防性药物显著减少，且整体感知明显改善[29]。100%和30%强度的ONS均显著降低了慢性难治性CH患者的发作频率，且具有良好的耐受性和安全性。本方法具有较高的并发症风险，如术后过度疼痛、感染、刺激器相关不良事件等，由于具有高并发症且价格昂贵，目前主要应用于进一步的临床实验和严重的、多种药物治疗不能缓解的难治性CH患者。

4.3 深部脑刺激(DBS) 深部脑刺激在降低患者发作频率和强度方面非常有效，尤以下丘脑深部脑刺激效果较好。同侧下丘脑后部DBS能够缓解头痛是因为CH的产生与下丘脑激活有关。一项前瞻性队列研究总结了慢性CH患者接受同侧下丘脑后部DBS长期随访结果，结果显示术后12个月患者头痛负荷水平显著降低达93%，且生活质量指标显著增加，解剖分析显示诱导头痛缓解的神经解剖学基础可能并不局限于下丘脑后部，而是一个更广泛的区域[30]。最近的一项Meta分析对难治性慢性CH患者进行了DBS手术前后头痛评分及长期随访，结果显示DBS能为大多数难治性慢性CH提供长期的疼痛缓解，头痛发作频率显著降低77%，总缓解率为75%，同时确定了在结构上与中脑、脑桥PAG及三叉神经核相连的中脑腹侧被盖部(VTA)和红核后区域两个刺激区域[31]。下丘脑DBS起效迅速，疗效持久，但是具有植入手术导致致命性脑出血的风险。目前，仍然缺少较大的随机对照试验去提高本方法的证据水平，需要更多研究去明确作用机制以及确定最佳刺激位点。

4.4 蝶腭神经节(SPG)刺激 蝶腭神经节刺激可用于慢性CH患者的急性期和预防性治疗。蝶腭神经节是最大的位于翼腭窝的副交感神经节，而副交感神经的激活与CH产生有关，所以SPG刺激成为CH治疗的有效手段。开放标签研究表明，在插入SPG微刺激器后随访12个月，患者发作频率降低且其具有一定预防作用[32]。同时，SPG刺激治疗慢性CH与药物使用量的显著减少有关，从而可帮助患者减少药物成本。在一项随机对照试验中，至少50%的患者在15 min时疼痛缓解，1 h后疼痛持续缓解，明显高于对照组，平均每周发作频率至少降低75%，主要的不良事件包括与刺激装置和植入操作相关的疼痛、感觉障碍、感染、静脉损伤等[33]。由于SPG刺激需要手术干预且不良反应严重，多用于特定亚组患者，如严重的、药物难治性CH患者。

5 结 论

丛集性头痛是原发性神经血管性头痛，平均发病年龄晚，通常在20～40岁，以男性多见。绝大多数CH患者是吸烟者，在丛集期，饮酒可诱发头痛发作，但戒烟戒酒并不能改变头痛发作的结局。严格的单侧发作、自主神经症状及昼夜节律性等特点可以用来鉴别偏头痛和三叉神经痛。多种研究推测CH与三叉神经系统、脑副交感神经系统以及下丘脑的激活有关，但确切机制仍不清楚，需要更多的研究去进一步明确各个结构在发作产生时所发挥的作用，从而更好的认识和治疗本病。另外，关于CH的预防性治疗多来自小型研究的数据，需要更多更完善的临床试验证据。