脑小血管病对急性大血管闭塞性卒中血管内治疗预后的影响

张 元，刘 慧综述，樊 宇审校

目前卒中已成为我国致残、致死率第一位的疾病，其中由于颅内大血管闭塞导致的急性缺血性卒中病情危重，静脉溶栓疗效不理想，自2015年以来，多项研究均有力地证明了血管内治疗(Endovascular therapy,EVT)对于急性大血管闭塞性卒中治疗的有效性，但仍有多达26%～49%的患者临床预后不理想[1]。影响血管内治疗预后的因素众多，例如核心梗死体积的大小、闭塞血管的及时有效再通及症状性颅内出血等并发症的发生等。随着神经影像技术的发展，越来越多接受血管内治疗的患者被检出合并脑小血管病征象，脑小血管病导致的全脑微循环障碍、脑微血管再灌注不良及血脑屏障的破坏与上述影响因素关系密切。此外，脑小血管病导致的神经网络有效连接减少以及认知功能障碍，阻碍了后期神经功能的恢复，也会对患者的预后产生影响。本文就脑小血管病对血管内治疗预后影响的国内外研究现状作一梳理，以期为进一步的研究提供参考。

1 脑白质高信号对EVT的影响

脑白质高信号(white matter hyperintensity，WMH)被认为是脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的典型影像学表现。MRI表现为长T1、长T2的点状、斑片状或融合的边界模糊、双侧基本对称病变，在Flair序列上同样表现为高信号[2]。有研究表明，WMH周围存在脑血管反应性下降、脑血流量降低、脑白质微结构受损区域[3]，可能是WMH进展的潜在因素，由于在头部MRI上并不能观察到，因此被称为看似正常脑白质区域(normal appearing white matter，NAWM)，弥散张量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)或动态对比增强MRI可以显示NAWM内的病变[4,5]，今后的研究中采用上述检测手段可以更加准确评估患者WMH严重程度，对于明确WMH对EVT临床预后的影响也更为有利。

1.1 WMH对EVT术后HT的影响 尽管许多研究已经证实，WMH及NAWM区域存在血脑屏障渗漏，但目前主流观点认为WMH与EVT术后HT或症状性颅内出血(Symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)无关。Xu等人[6]最近的一项Meta分析汇总了20项研究，涉及5189名行EVT的AIS患者，最终结果表明，基线高负荷WMH(VSS 3～4分，FS≥2分)与EVT术后HT或sICH无关。Uniken等人[7]为了研究接受EVT患者的WMH严重程度与术后HT之间的关系，对MR CLEAN研究进行事后分析，使用VSS量表对该研究中3046名患者的WMH严重程度进行分级，调整混杂因素后结果显示，二者之间无显著相关性。Mistry等人[8]的一项前瞻性研究结果印证了上述结论。

然而，SHI等人[9]早期的一项研究认为，深部白质中重度WMH是EVT术后HT及脑实质血肿的危险因素，相比而言，脑室旁WMH则与之无关。结论不同的原因可能是：(1)该研究为一项小样本量回顾性研究；(2)使用的Merci取栓装置较陈旧，术后HT发生率较高；(3)脑室旁白质主要供血动脉为豆纹动脉终末分支，缺乏侧支循环，因此对于侧支循环不良的敏感性较高[10]，更容易因为慢性缺血引起WMHs；相比而言，深部白质对于缺血的耐受性更强，当其出现WMH时，说明脑侧支循环不良情况可能更严重，增大了EVT术后HT的风险，提示未来的研究需要注意对WMH位置的亚组分析。

1.2 WMH对EVT临床预后的影响 目前，绝大多数研究认为WMH与EVT预后不良相关，这可能与WMH患者存在全脑微循环障碍及脑微循环再灌注不良，神经网络有效连接减少，阻碍了术后神经功能恢复[11]等原因有关。

Xu等人[6]的Meta分析最终结果表明，EVT术后90 d预后不良的风险随着WMH严重程度增加而增大。Mikati等人[12]的Meta分析结果同样表明WMH与血管再通患者术后90 d的功能预后相关，并且提出WMH负担较高的患者需要更早的开通闭塞血管，才能达到与WMH负担较低的患者相似的术后90 d功能转归，这可能与WMH患者存在全脑微循环障碍有关，在大血管闭塞的情况下，软脑膜侧支循环不良，对EVT的预后产生影响。此外，Benson等人[13]的研究结果显示，将WMH严重程度融入ASPECTS评分能够改善其对EVT预后不良的预测价值。最近Arturo教授等人[14]的CHOICE研究结果在《JAMA》上发布，该研究为一项前瞻性、多中心、随机、对照试验，纳入的患者EVT术后eTICI评分全部达到2b50及以上，试验组和对照组分别在术后即刻动脉注射阿替普酶(0.225 mg/kg，最大剂量22.5 mg)和安慰剂15～30 min，最终试验组和对照组术后90 d的mRS评分0～1分的比例分别为59.0%与40.4%(P=0.047)，24 h 内sICH的比例分别为0%与3.8%(RD=-3.8%，95%CI：-13.2%～2.5%)，虽然存在样本量较少、血管再通标准较低及治疗时间差异等不足，但也证实了与闭塞血管再通相比，闭塞血管下游的微血管成功再灌注会对EVT的预后产生更为重要的影响。

然而，Atchaneeyasakul等人[15]采用定量评估WMH体积的方法评估了56例使用stenievers取栓装置行EVT患者的WMH严重程度，最终结果表明，WMH不会对患者术后3个月的临床结局产生影响，由于样本量较少，该结果需要更大样本量的研究进一步印证。Mechtouff等人[16]的研究采用Fazekas量表对入组的293例患者WMH严重程度进行评估后发现，WMH不是EVT术后3个月预后不良的独立预测因子，可能是由于该研究中未合并WMH的患者比例较高(31.1%)所导致。

2 脑微出血对EVT术后HT的影响

脑微出血(cerebral microbleed，CMB)是CSVD的出血性影像学标志物，其在缺血性患者中的检出率高达35%～71%[17]。由于CMB患者血脑屏障受损、血管渗透性增加，EVT术中操作不当、术后即刻血管再灌注及血流动力学的突然改变等均会对血管内皮细胞或基底膜造成破坏，进一步加重血脑屏障损伤，增大了术后HT或sICH的风险[15]。因此，国内外研究多围绕CMB对EVT术后HT或sICH的影响进行讨论，但目前结论尚不统一。

Choi等人[18]认为高负荷CMB(≥5个)及脑叶位置的CMB，可能增加EVT术后血管再通患者发生sICH的风险，并且是血管再通后3个月预后不良的独立危险因素。张雪海等人[19]的研究结果显示，CMB显著增大了动脉溶栓术后HT概率，而且CMB病灶的数量与EVT术后HT的概率、严重程度呈正相关，但该研究仅仅涉及了动脉溶栓，并未提及CMB对其它EVT方法的影响。

然而，Gratz等人[20]的一项回顾性研究结果表明，CMB的负荷、部位不会对EVT的预后及术后HT或sICH产生影响，但当CMB负荷较大时，术后远隔部位出血的风险会略微增高。该研究392例AIS患者中，174人(44.4%)接受单纯静脉溶栓治疗，合并CMB患者79人(20.2%)，其中CMB>5个的患者9人(11.4%)。目前的主流观点认为，多发CMB会增加静脉溶栓治疗后HT的风险，并且当CMB>10个，该风险会显著增高[21]。CMB对静脉溶栓后HT的影响可能导致了最终结论的不同，因此该结果并不能完全体现CMB与EVT术后HT之间的关系。

Shi等人[22]的另一项研究中，共入组接受EVT的患者206例，其中合并CMB的患者37例(18.0%)，CMB>5个的患者仅1例(2.7%)；Soo等人[23]的一项针对既往接受双联抗血小板治疗的症状性大动脉粥样硬化颅内或颅外支架植入患者的研究中，合并CMB的患者23例(17.2%)，CMB>5个的患者4例(17.4%)，这两项研究中合并CMB患者的比例较低、CMB负荷分布偏向轻中度，最终结果均显示CMB不会增加EVT术后HT的风险。Xu等人[6]的Meta分析中，将Gratz与Shi的研究汇总分析后发现，CMB与EVT术后HT无关(OR=0.60，95%CI0.27～1.32，P=0.204)，原因如前所述；将Gratz与CHOI的研究汇总分析后发现，CMB与EVT术后sICH无关(OR=1.42，95%CI0.19～10.55，P=0.733)。Wu等人[24]的Meta分析共汇总了4项研究，其中Gratz、Shi、Soo 3人的研究权重达90%以上，因此该研究结果同样显示CMB病灶的存在不会增加EVT术后发生HT的概率。

总体而言，CMB对EVT术后HT或sICH的影响仍不明确，关于较重CMB负荷(≥5个)与EVT后HT或sICH之间的关系需要进一步研究。

3 其它CSVD影像学表现对EVT临床预后的影响

Arba等人[25]的研究中，共入组175名单纯或桥接取栓的前循环AIS患者，利用头部CT对患者的WMH、腔隙及脑萎缩严重程度进行评估，随后将3项CSVD亚型汇总评估所有入组患者的CSVD总体负荷，当WMH VSS评分≥3分、腔隙个数≥2个、脑萎缩评分≥3分(5分量表法评估)时各计1分，总分0～3分，最终结果显示：仅脑萎缩与EVT术后7 d NIHSS评分增高及90 d mRS评分增高有关；CSVD总体负荷与EVT术后90 d mRS评分增高相关，而与7 d天NIHSS评分增高无关。Diprose等人[26]的研究结果也表明脑萎缩与EVT术后90 d功能独立(mRS评分≤2分)相关。

Niko等人[27]的一项针对60岁及以上接受EVT治疗的老年急性缺血性卒中患者临床结局的研究结果表明，腔隙灶的存在与EVT不良预后相关，与伴有腔隙灶的患者相比，不伴腔隙灶的患者EVT术后获得良好预后的可能性增高3.7倍。

4 CSVD总体负荷与EVT

CSVD总体负荷指的是将患者合并的CSVD各亚型影像学负荷进行汇总，从而整体评估CSVD对患者颅脑造成的损伤，目前多采用Staals等人[28]2014年提出的CSVD总体负荷评分量表。该量表包括了WMH、CMB、腔隙及血管周围间隙(Perivascular space，PVS)4种CSVD亚型，其中WMH严重程度按Fazekas评分量表分级，脑室旁WMH达3分或深部WMH达2或3分，记1分；CMB个数≥1个，记1分；基底节区PVS达2～4级，记1分；腔隙个数≥1个，记1分，总分0～4分。近年来，随着对CSVD认识的逐步加深，国内外学者尝试改良该量表，例如将脑萎缩纳入该量表，变为0～5分法,以及调整CSVD各亚型所占权重等。大约三分之一的患者同时合并两种及以上的CSVD征象，由于多种CSVD各亚型会对大脑产生叠加的影响，并且各亚型之间会互相影响[29,30]，但是并非每种CSVD亚型任意程度的损害均能反映脑损伤的严重程度，因此综合评估存在的病变，有助于得出更加准确的结论。尽管目前仍缺乏CSVD总体负荷与EVT的预后及HT之间关系的数据，但总体评估CSVD负荷可以更好的为临床医师筛选合适的EVT患者提供理论依据，降低手术风险，改善患者预后。

5 总 结

虽然CSVD各亚型与EVT术后HT及临床结局之间的关系仍结论不明，CSVD负荷也并非EVT的禁忌证，但总体而言，CSVD会对EVT的预后及术后出血转化产生一定影响，临床医师术前通过影像学检查筛选患者时将CSVD因素考虑在内，可能对改善患者临床预后产生积极作用。