急性轻型缺血性卒中患者rt-PA静脉溶栓治疗临床研究

齐明山，王文虎,齐金喜,许 东,王 巍，石志敏

目前，我国仍是世界上脑卒中负担最重的国家之一[1]，尤以缺血性卒中为主，半数以上的缺血性卒中患者，在发病早期症状轻微[2]，未行静脉溶栓治疗的急性轻型缺血性卒中(AMIS)患者，约29%的患者在发病3个月时预后不良[3]。有研究显示，AMIS患者接受静脉溶栓治疗预后更好[4]，但也有研究表明静脉溶栓治疗获益并不明显[5-6]。因静脉溶栓增加颅内出血风险，有些研究甚至将AMIS作为静脉溶栓治疗的禁忌。因此，目前关于AMIS患者是否给予静脉溶栓治疗仍存在争议，区内关于AMIS静脉溶栓治疗研究极少。本研究通过比较接受重组人组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓与常规治疗的AMIS患者的预后，旨在探讨AMIS患者rt-PA静脉溶栓治疗的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料：连续性入选2016年9月-2019年6月由宁夏回族自治区人民医院神经内科收治的150例AMIS患者，其中溶栓组75例，非溶栓组75例。溶栓组包括男性45例，女性30例，平均年龄(64.40±12.16)岁；非溶栓组包括男性53例，女性22例，平均年龄(66.76±12.01)岁。

1.2 纳入标准：①年龄>18岁。②患者症状体征、神经影像学检查符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[7]中非心源型缺血性卒中的诊断标准。③NINDS研究将美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)评分≤5分作为急性脑梗死静脉溶栓的排除标准[8]，多国关于脑梗死静脉溶栓的研究也将AMIS定义为NIHSS评分≤5分[9-10]，将NIHSS评分≤5分作为是否进行静脉溶栓的界定更符合实际临床操作，本研究纳入基线NIHSS评分≤5分的患者。④发病时间在4.5 h 内。⑤患者或家属签署知情同意书。

1.3 排除标准：①近3个月有重大头颅外伤史或卒中史。②可疑蛛网膜下腔出血。③近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺。④既往有颅内出血。⑤颅内肿瘤，动静脉畸形，动脉瘤。⑥近期有颅内或椎管内手术。⑦血压升高：收缩压≥180 mmHg，或舒张压≥100 mmHg。⑧活动性内出血。⑨急性出血倾向，包括血小板计数低于100×109/L或其他情况。⑩48 h内接受过肝素治疗(APTT超出正常范围上限)。已口服抗凝剂者INR>1.7或PT>15 S。目前正在使用凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂，各种敏感的实验室检查异常。血糖<2.7 mmol/L。CT提示多脑叶梗死(低密度影>1/3大脑半球)。

1.4 研究方法

1.4.1 静脉溶栓组方案：入院后予以rt-PA静脉溶栓治疗，用药量为0.9 mg/kg (最大剂量为90 mg)，其中总量的10%在最初1 min内静脉推注，剩余90%使用输液泵持续静滴1 h；溶栓后24 h 内不使用抗栓药物，24 h 后复查头颅CT或MRI，若无禁忌证，给予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg治疗21 d，21 d 后改为阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg治疗。

1.4.2 非溶栓组方案：入院后即刻给予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg治疗21 d，21 d 后改为阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg治疗。

1.4.3 基线资料收集：包括年龄、性别，既往高血压病、糖尿病、冠心病、脑梗死/短暂性脑缺血发作(TIA)、吸烟史等病史，发病至治疗时间(ONT)，治疗前血压、血糖等。

1.4.4 神经功能评价：分别于治疗前、治疗后24 h、7 d 采用NIHSS评分对急性缺血性卒中患者进行评分，评定内容包括意识、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、肢体共济失调、感觉、语言以及构音障碍和忽视等，评分越高，患者神经功能缺损越严重。

1.4.5 疗效与安全性指标：主要有效性结局指标为90改良Rankin量表(mRS)评分，结局预后良好定义为[11]：mRS 0～1分；预后不良定义为：mRS 2～6 分(包括死亡)。主要安全性指标为症状性颅内出血，定义为溶栓后7 d内CT证实颅内出血伴相关神经功能恶化(NIHSS较基线或最低值增加≥4分)[12]。早期神经功能恶化(END)定义为：静脉溶栓后24 h内NIHSS评分相较溶栓后最好的神经功能状态评分增加≥2分[13]。

2 结果

2.1 2组基线资料比较：2组患者年龄、性别、危险因素、溶栓前NIHSS评分、血压、血糖、发病至治疗时间等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 溶栓组与非溶栓组患者早期疗效及预后比较：溶栓组患者有6例出现END，24 h NIHSS评分为(1.71±2.14)分，7 d NIHSS评分为(1.23±2.08)分；非溶栓组患者有8例出现END，24 h NIHSS评分为(3.21±2.23)分，7 d NIHSS评分为(1.52±1.60)分。溶栓组治疗24 h和7 d 时的NIHSS评分均比非溶栓组低，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 溶栓组患者3个月后预后良好者为55名(73.33%)，非溶栓组预后良好者为50名(66.67%)；2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 溶栓组与非溶栓组患者90 d 内颅内出血情况比较：溶栓组90 d 内出现颅内出血4例(5.33%)，其中症状性颅内出血2例(2.67%)；未溶栓组90 d 内出现颅内出血3例(4.00%)，其中症状性颅内出血1例(1.33%)，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 溶栓组与非溶栓组基线资料比较

表2 2组NIHSS评分比较(分，

表3 溶栓组与非溶栓组3个月预后比较

3 讨论

根据住院人群的中国国家卒中登记数据，AMIS患者占急性缺血性脑血管病事件住院比例的38%，研究证实[14]其中约30%的AMIS患者存在近端大血管狭窄甚至闭塞，其临床恶化与不良结局风险较高，是一个特别值得关注的群体。使用rt-PA静脉溶栓治疗的AMIS患者有更好的预后，虽然会增加脑出血风险，但不会增加死亡率[4]；也有研究显示与常规抗血小板治疗相比，AMIS患者并不能从静脉溶栓治疗中获益[15]。本研究纳入了150例AMIS患者，包含溶栓组与非溶栓组各75例。通过比较，发现AMIS患者实施静脉溶栓治疗相对安全，但2组患者在早期疗效及预后方面并无明显差异。

静脉溶栓治疗可溶解血栓，使闭塞的脑血管在短时间内再通，有助于AMIS患者早期改善预后。Mazya等[16]研究显示合并颅内大血管病变的AMIS患者，约30%发生END，其中约77%的患者临床预后不良，给予静脉溶栓治疗可改善部分患者预后。本研究发现溶栓组有6例患者发生END，而非溶栓组有8例发生END，2组END的发生率未见明显差异。Logallo等[17]研究显示与对照组相比，AMIS患者在rt-PA静脉溶栓后7天NIHSS评分更低，预后良好患者的比例更高。但我们研究显示溶栓组发病24小时、7天NIHSS评分较非溶栓组偏低，但未见明显统计学差异，提示AMIS患者静脉溶栓后早期症状改善不明显，可能与本研究病例数较少，溶栓组患者NIHSS评分略高于非溶栓组，非溶栓组发病至治疗时间大于溶栓组等因素有关。

溶栓组预后良好占比73.33%，非溶栓组预后良好占比66.67%，溶栓组有获益的趋势，但差异无统计学意义。PRISM研究通过比较静脉溶栓和阿司匹林治疗AMIS患者90 d 的预后，发现静脉溶栓治疗较阿司匹林治疗获益不明显[12]。chen等[18]研究发现大动脉型获益明显，其他病因分型患者无明显获益。临床上常依据患者发病后是否致残来决定AMIS患者是否行静脉溶栓治疗，但此标准过于笼统，并不能代表患者脑血管病变的真实情况，更无法预测卒中是否会继续进展，因此，目前尚无标准确定哪些AMIS患者适合溶栓治疗，仍需要更多的研究进一步证实。

症状性颅内出血是静脉溶栓最为关注的并发症之一，也是影响AMIS静脉溶栓决策的主要因素。但研究显示AMIS给予rt-PA治疗症状性颅内出血发生率仅为1.80%[19]，我们研究显示溶栓组症状性颅内出血的发生率为2.67%，非溶栓组为1.33%，2组症状性颅内出血发生率比较无明显差异；2组患者治疗90 d 均无死亡病例。我们的结果提示AMIS患者使用rt-PA静脉溶栓治疗是相对安全的。

综上所述，我们研究表明，AMIS患者静脉溶栓治疗与常规治疗的预后无明显差异，但AMIS患者静脉溶栓治疗是相对安全的。本研究为单中心回顾性分析，样本例数较少，结论仍需进一步验证。