OCT和OCTA在视神经炎诊断中的应用△

刘 亮 黄雄高

视神经炎是指累及视神经的各种炎性病变,是青中年人群中常见的致盲性视神经疾病。目前视神经炎尚无统一的分类方法。过去常根据症状典型与否分为典型视神经炎和非典型视神经炎[1]；按炎症发生位置分为视神经视网膜炎、视神经视盘炎、球后视神经炎。视神经炎常由多发性硬化症、视神经脊髓炎或其他自身免疫性疾病引起[2]。人们曾经认为视神经脊髓炎是多发性硬化症的一种亚型，现在认为其独立于多发性硬化症。视神经脊髓炎与抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(MOG-ab)和水通道蛋白4抗体(AQP4-ab)相关。视神经脊髓炎患者的视力损伤程度较多发性硬化症患者更严重[3]。本文就光学相干断层扫描(OCT)和光学相干断层扫描血流成像(OCTA)在视神经炎诊断中的应用进行综述。

1 OCT和OCTA

OCT是继眼科超声、眼底血管造影、放射技术后又一项革命性的影像诊断技术,是一种无接触、无损伤的新型光学成像技术。它将光与计算机图像处理技术相结合,提供微米级分辨率和毫米级穿透深度的活体组织断层图像,并以伪彩的形式显示[4]。1991年Huang等[5]首次提出OCT这一概念,并叙述了OCT的原理。OCT与超声成像技术极其相似,区别在于前者是利用光波的反射,而后者利用超声波的反射,光波相比超声波的传播速度更快,光波在不同层面延迟时间短,且光波的波长短,所以OCT拥有更高的分辨率和更清晰的图像。OCTA是基于OCT发展起来的无创血流检测技术,能将检测到的视网膜血管内红细胞的前后运动差异,通过计算机算法计算后获取清晰的眼底图像，清楚显示不同层次和位置的病灶。

2 OCT和OCTA的工作原理

OCT设备利用光源、干涉仪和算法,根据反射光的振幅和延迟产生图像，其原理是通过发射近红外光线,对视网膜进行横断面扫描。OCT把近红外光线分为两束,一束探测光发射至眼内组织,光反射强度会因组织不同而存在差异；另一束探测光发射至参照反光镜,这两束光合并产生干涉现象,利用低相干性光干涉测量仪对这两束反射光束回收,对参照光波与反射光波进行对比、处理后获得不同对比度的信号,分析反射光波的强度、先后时间顺序,这些数据经计算机处理后就能得到一个断面的、可视化的彩色或灰色图像,将多个断面图像信号叠加就能得到一个三维图像[6]。OCTA利用移动的血液作为其内在的造影剂,对同一处视网膜位置进行重复的扫描,将扫描信号进行对比分析，并检测血流信号中的差异，从而获取视网膜和脉络膜的血流形态图像。

3 OCT的分类

目前OCT分为两大类：时域OCT和频域OCT。根据不同的光源和探测方式,频域OCT又可细分为谱域OCT和扫频OCT两种,后一种探测技术相对更快。谱域OCT使用固定频率的低相干光光源,而扫频OCT利用频率可变的扫频光源，从而使扫频OCT图像精度提高[7]。

OCT不仅应用于眼、口腔、耳、皮肤、消化道、心血管等器官的检查，还应用于病理诊断及脑部介入手术中。目前,通过将OCT与其他技术相结合,已有偏振OCT、多普勒OCT、分子成像OCT和内窥镜OCT等功能OCT相继问世[8]。

4 OCT和OCTA在视神经炎诊断中的应用

4.1 视网膜神经纤维层视网膜神经纤维层(RNFL)由神经节细胞发出的无髓鞘神经纤维组成,视神经炎主要病理改变是轴突损伤,且轴突损伤可长期存在。轴突损伤是导致多发性硬化症和视神经脊髓炎等神经系统疾病视功能障碍的主要原因，而OCT中的RNFL厚度参数是反映轴突病变的重要指标[9]。

视神经炎不同阶段的RNFL厚度变化有所不同，在视神经炎急性期,炎症可致轴突肿胀、视网膜下积液、视盘水肿，进而引起RNFL厚度增加。虽然RNFL厚度增加，但水肿可能掩盖早期轴突损伤症状。Gabilondo等[10]研究视神经炎对视盘周围视网膜神经纤维层(pRNFL)的影响发现，在视神经炎患者发病后1～2个月,患者出现pRNFL变薄，直到3个月pRNFL变薄更加明显。另一项对视神经炎患者进行5年的随访研究也发现患者pRNFL明显变薄[11]。Abel等[1]探讨视神经炎对黄斑视网膜神经纤维层(mRNFL)的影响发现，视神经炎发作后1个月，健康组受试眼和视神经炎组发作眼基线mRNFL厚度无显著差异，而6个月后视神经炎组发作眼mRNFL厚度表现出渐进性变薄。研究发现，视神经炎患者上侧、下侧和颞侧象限的pRNFL厚度平均值及总体平均值均较正常人群显著降低[12]。但视神经炎患者各象限之间的pRNFL厚度变化无明显差异[13]。

不同类型视神经炎患者pRNFL厚度变化有所差异。Ashtari等[13]研究发现，多发性硬化症组和视神经脊髓炎组患者所有象限的pRNFL厚度均较健康对照组受试者明显降低。Spain等[14]研究发现，多发性硬化症伴视神经炎患者的pRNFL厚度下降程度大于多发性硬化症不伴视神经炎的患者，pRNFL厚度在多发性硬化症伴视神经炎患者的ROC曲线下面积为0.795，这提示pRNFL厚度对视神经炎具有一定的诊断价值。此外,另有研究发现，视神经脊髓炎伴视神经炎组患者相比于多发性硬化症伴视神经炎组患者pRNFL厚度下降更明显，且前一组患者视力较后一组下降也更明显[15-20]。在两类视神经脊髓炎亚型的对比中，MOG-ab阳性患者和AQP4-ab阳性患者的pRNFL厚度下降的严重程度相似，但AQP4-ab阳性患者的视力损害更严重[15]。有趣的是，有研究显示，与正常人相比，AQP4-ab阳性患者的平均pRNFL厚度减少 33 μm，MOG-ab阳性患者减少19 μm， AQP4-ab阳性患者的平均pRNFL厚度较MOG-ab阳性患者下降更明显，这可能与样本大小和研究群体不一致有关[18]。在视神经脊髓炎患者中，初始视力低的患者pRNFL厚度下降更为明显，视神经脊髓炎更容易比其他脱髓鞘疾病导致永久性视力损害[2]。

研究发现，单侧视神经炎患者双眼间的pRNFL 厚度差异具有一定的诊断价值。在视神经脊髓炎患者中，AQP4-ab阳性组患者pRNFL厚度较特发性视神经炎患者明显变薄，同时第一次单侧视神经炎发作后，患者双眼间的 pRNFL厚度差异超过15 μm应考虑视神经脊髓炎，且第一次视神经脊髓炎导致的视神经炎和复发性视神经炎相比患者未出现显著的pRNFL厚度差异[21]。这表明视神经脊髓炎首次发作就破坏了患者大部分RNFL。在一项对1530例多发性硬化症患者的多中心研究中，5 μm的双眼间pRNFL差异是识别急性单侧视神经病变的可靠阈值；多发性硬化症患者的pRNFL厚度为 (87.2±15.3)μm，眼间差异为 5 μm，眼间差异百分比为 5.7%，且双眼间视力差异与双眼间pRNFL厚度差异呈正比[22]。类似地，其他研究结果也显示，5% 的双眼间pRNFL 厚度差异对多发性硬化症伴视神经炎患者具有诊断价值[23]。pRNFL厚度还具有一些预测功能，有研究认为pRNFL厚度的减少与多发性硬化症患者的身体残疾和认知功能有关,监测pRNFL厚度还可预测多发性硬化症患者的残疾风险[24-25]。pRNFL厚度与视觉功能密切相关，pRNFL厚度可以用来评估轴突丢失和视网膜神经节细胞丢失的严重程度[2，18,26]。pRNFL厚度还具有区分视神经相关疾病的作用，如非动脉炎性缺血性视神经病变患者的 pRNFL厚度明显小于视神经炎患者[27]。对于pRNFL损伤的具体机制仍有待于进一步的研究,pRNFL厚度已成为人们评价视网膜损伤和治疗效果的有用指标。

pRNFL厚度与多项影响因素有关。多项研究发现，较低的 pRNFL 厚度、较大的年龄、较长的病程、首次发病表现、疾病严重程度、疾病是否处于活动期和视神经炎患者复发次数相关[12,18,26,28-30]。

4.2 神经节细胞-内丛状层神经节细胞-内丛状层(GCIPL)和RNFL类似，均可用OCT扫描成像及量化损伤，GCIPL厚度可反映患者轴突和神经元的病理变化。有研究提出，把视神经炎患者黄斑区神经节细胞复合体(mGCC)和pRNFL损伤过程分为3个阶段：发病初期(3周以内)、发病中期(发病3周左右)和发病后期(发病6～8周后甚至更长时间),各时期mGCC和pRNFL改变存在差异[31]。在视神经炎发病早期,神经节细胞层水肿增厚,损伤视网膜轴突和神经元，水肿干扰视网膜信号传导，进而影响视力。急性视神经炎眼的 GCIPL厚度较健康眼降低， 4个月时平均GCIPL厚度减少11%，12个月时减少12%，这提示在视神经炎发病早期GCIPL已明显受损[2]。

在不同类型的视神经炎患者中,多发性硬化症伴视神经炎患者的mGCC厚度下降程度大于不伴视神经炎的患者和健康人，mGCC厚度的ROC曲线下面积在多发性硬化症伴视神经炎组为0.834，pRNFL厚度的ROC曲线下面积为0.795，mGCC厚度的诊断价值优于pRNFL厚度[14]。在有关GCIPL厚度的研究中，多发性硬化症伴视神经炎组患者的GCIPL厚度下降程度大于多发性硬化症不伴视神经炎组患者和健康组受试者，GCIPL丢失比pRNFL丢失发生更早，因此它是反映视神经炎患者轴突丢失的更好指标[28]。此外，另有研究发现，视神经脊髓炎伴视神经炎患者GCIPL厚度明显薄于多发性硬化症伴视神经炎患者，这提示视神经脊髓炎较多发性硬化症对GCIPL损伤更严重[13，16,19,32]。Yu等[33]对视神经脊髓炎患者研究发现，MOG-ab阳性患者的GCIPL厚度明显低于健康对照组。在初始视力低的MOG-ab阳性患者中GCIPL厚度显著减少[2]。

双眼间的GCIPL厚度差异也具有一定的诊断价值。研究显示，视神经脊髓炎与多发性硬化症患者双眼间的GCIPL厚度差异有助于单侧视神经炎早期诊断[32]。Nolan-Kenney等[22]研究发现，多发性硬化症患者双眼间GCIPL厚度差异是识别急性单侧视神经病变的可靠阈值，4 μm 的双眼间GCIPL厚度差异阈值比5 μm的阈值的特异性更高。这是由于在疾病早期，pRNFL水肿会影响pRNFL厚度的测量，另一原因是患者之间的视盘外观具有较大的变异性，会导致 pRNFL 数据拥有更大程度的变异性，而黄斑更均匀的外观使黄斑GCIPL数据更加一致[22-23]。有趣的是，有研究发现，稳定期视神经脊髓炎和多发性硬化症患者的GCIPL厚度变化无明显差异，这提示GCIPL厚度对于稳定期患者的鉴别有一定困难[30]。

4.3 黄斑厚度和黄斑体积OCT可测量黄斑厚度和黄斑体积,这也为监测轴突损伤提供了一种客观的方法。在视神经炎早期，视神经脊髓炎AQP4-ab阳性组患者黄斑中央凹厚度均较健康对照组厚，厚度增加是由黄斑微小囊性水肿引起，导致内核层和视网膜外层增厚，黄斑厚度增加进而使黄斑体积增大，其机制可能与血-视网膜屏障损伤有关[21]。Behbehani等[29]对多发性硬化症伴视神经炎患者进行了3.9年的随访发现，在视神经炎后期患者平均黄斑厚度明显变薄，这是由于mRNFL和GCIPL等视网膜内层结构变薄所致。另一项研究发现，多发性硬化症伴视神经炎组和多发性硬化症不伴视神经炎组患者的黄斑体积均较正常人群显著降低，视神经炎后期黄斑体积较早期下降[9,34],其中多发性硬化症伴视神经炎组患者的黄斑体积较不伴视神经炎组患者减小[35]。

OCT还可应用于药物对视网膜影响的研究中。Fruschelli等[36]评估23例复发缓解型多发性硬化症患者12个月的黄斑体积变化,发现芬戈莫德并未引起多发性硬化症患者黄斑体积变化，这提示芬戈莫德是一种对视网膜相对安全的免疫抑制剂。黄斑体积的减少可反映髓磷脂、轴突、少突胶质细胞和星形胶质细胞整体变性程度,黄斑厚度、黄斑体积同样可作为评估视神经炎病情严重程度、诊疗效果和预后的指标之一[2，37]。

4.4 黄斑区血管密度和视盘周围血管密度视神经炎不仅会使视网膜萎缩变薄,还会损伤浅层和深层视网膜血管。黄斑区血管密度和视盘周围血管密度(PVD)可反映视神经炎患者的血管损伤状态,使用OCTA可发现并量化视网膜血管损伤。

急性期视神经炎时患者视盘肿胀,神经纤维肿胀会导致黄斑和视盘周围血流灌注不足,使视神经炎患者黄斑和视盘血管丛密度降低。急性单侧视神经炎发作6个月后患眼浅表中央凹旁和视盘周围血流灌注减少，受视神经炎影响的患眼浅表中央凹旁血管密度和PVD与健康对照眼的平均差异为1.18% 和1.71%，其中未受视神经炎影响的对侧健眼浅表中央凹旁血管密度和PVD均较健康对照眼下降[16]。

多项研究发现，多发性硬化症伴视神经炎患者的黄斑和视盘浅层和深层毛细血管丛密度均较健康对照者减少[16,34]。其中多发性硬化症患者黄斑和视盘浅层毛细血管丛密度下降程度大于深层毛细血管丛密度，具体机制有待进一步研究[34]。在多发性硬化症患者中,无论有无视神经炎史,均会发生视网膜结构破坏和视盘血流灌注减少[32]。其中伴视神经炎的多发性硬化症患者的黄斑和视盘浅层毛细血管丛密度较不伴视神经炎的患者下降明显，这可能与Müller 细胞损伤及血-视网膜屏障受损有关。视神经元和轴突变性会引起视网膜内层代谢活动减少，使氧气和血液需求降低，随后导致浅层血管退化[14,26,34]。研究发现，黄斑区血管密度和PVD下降可能继发于 RNFL 损伤[27,38]。

多发性硬化症组和视神经脊髓炎组患者的浅层和深层视网膜微血管系统的变化特征存在差异，视神经脊髓炎组患者的黄斑区血管密度低于多发性硬化症组[16,19]。视神经脊髓炎患者浅层 PVD相比多发性硬化症患者表现出更显著的下降，说明视神经脊髓炎患者的浅层 PVD损伤大于多发性硬化症患者[16-17]。而在深层毛细血管研究中，Lee等[16]发现，在伴视神经炎的多发性硬化症组和伴视神经炎的视神经脊髓炎组患者之间，黄斑和视盘深层毛细血管丛密度无明显差异，这提示深层血管密度较难区分多发性硬化症和视神经脊髓炎。

视网膜血管密度受多因素影响，黄斑区血管密度、PVD与病程长短、pRNFL厚度、GCIPL厚度相关[16,26,30]。疾病持续时间每增加1年,平均浅层毛细血管丛密度下降0.2%[27]。视网膜血管密度具有一定的病情评估作用。在预后方面,血管密度减小反映了视网膜神经节细胞和轴突的损伤程度加重。OCTA 可用于评估视神经炎患者视网膜血管的灌注情况[14,27,38-40]。

5 总结与展望

视神经炎的早期症状和体征特异性较低,给临床早期诊断和鉴别带来较大困难。通过先进的OCT设备,结合视觉诱发电位、视野检查、荧光素眼底血管造影、血清学检查、超声和核磁共振等检查,给临床工作带来了极大的方便。相对于传统的医学影像学技术CT和MRI,OCT成像技术发展历史较短，随着先进的超级发光二极管和计算机技术的发展,OCT检查将进入一个新时代，扫描速度更快、分辨率更高、检查时间更短、舒适性更佳，图像质量和细节展示越来越细腻,OCT会有广阔的临床应用及科研前景。