血清补体C3, C4水平正常的活动性狼疮性肾炎患者的临床特征与实验室相关指标分析

肖广智，高 旋，丁 进(空军军医大学第一附属医院临床免疫科, 西安 710032)

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及全身多系统、多器官的自身免疫性疾病，其中多数患者会出现肾脏受累，称为狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）[1]。LN患者异质性很强，不同的患者对治疗反应及预后差异较大，因此深入研究LN患者的不同类型及特征对加深疾病认识有重要意义。

在SLE发病机制中，补体扮演着非常重要的角色，血清补体(complement)成分C3，C4通常被作为SLE的诊断和活动度的判别指标之一[2]，血清补体C3，C4水平降低往往提示患者有病情活动。有研究表明，补体水平降低的SLE患者LN的发生率更高，肾脏损害更严重[3]。但临床中发现少部分LN患者即使病情高度活动而血清补体C3，C4水平仍正常，那么这部分患者是否与血清C3，C4降低的LN患者的特征有所不同，属于一类特殊类型，目前相关报道较少。本文通过对血清补体C3，C4水平正常的LN患者临床特征及实验室相关指标进行分析，旨在提高对疾病的认识。

1 材料与方法

1.1 研究对象 收集空军军医大学第一附属医院自2011年1月～2019年11月期间按照美国风湿病协会1997年修订的诊断标准确诊的SLE，LN住院患者210例，所有患者均为活动性LN （尿蛋白定量＞1g/24h），排除并发肿瘤、免疫缺陷及其他自身免疫性疾病。其中男性21例，女性189例，年龄15～67（35.01±12.25）岁，病史6.44±5.87年。按照患者至少2次检测的血清补体水平，将210例LN患者分为30例血清补体正常组（补体正常标准 为C3＞0.79g/L, C4＞0.16g/L）和180例补 体降低组（C3，C4均降低）。该项目经过空军军医大学第一附属医院伦理委员会批准(No. 20110303-6)，所有患者均已知情同意。

1.2 仪器与试剂 贝克曼库尔特BeckmanIMMAGE800特种蛋白分析仪及配套试剂；抗核抗体（antinuclear antibodies, ANA）荧光核型检测试剂盒，可提取性核抗原（extractable nuclear antigen,ENA）检测试剂盒（德国欧蒙公司）；抗心磷脂抗 体(antiphospholipid antibody, APN)、抗β糖 蛋白Ⅰ抗体(anti-β GPI antibody)检测试剂盒（AESKU·DIAGNOSTICs GmbH & Co·KG 雅仕通诊断有限公司）；抗C1q抗体（c1q Ab）检测试剂盒（ORGENTEC Diagnostika GmbH 欧根泰克诊断股份有限公司）。

1.3 方法 采集患者住院期间清晨空腹静脉血3ml，离心后取上层血清。采用速率散射免疫比浊法测定免疫球蛋白IgG，IgA，IgM 和补体C3，C4。采用间接免疫荧光法检测ANA和抗ds-DNA抗体（ANA 起始稀释度为1∶100，抗ds-DNA 抗体起始稀释度为1∶10）。免疫印迹法检测ENA 多肽抗体谱共15 种特异性抗体。ELISA法检测抗心磷脂、抗β糖蛋白Ⅰ与抗C1q抗体。以上项目均严格按照说明书操作。同时收集患者的肾脏穿刺病理分型结果、24h尿蛋白定量、血细胞检测、肝功、肾功、血脂等结果并记录患者相关临床资料。

1.4 统计学分析 数据分析采用SPSS 22.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较符合正态分布的数据采用独立样本t检验，不符合正态分布的数据采用Mann-WhitneyU秩和检验。计数资料以率表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血清补体C3，C4水平正常组与降低组的活动性LN患者临床资料比较 两组患者间年龄、性别比例、病史、临床表现如皮疹、关节肌肉受累、高血压、高脂血症、肾功能不全等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），而贫血比率在血清补体C3，C4正常组（6/30, 20.0%）低于降低组（71/180, 39.4%），差异有统计学意义（χ2=4.187,P=0.041）。血清补体C3，C4正常组患者的病情活动度系统性红斑狼疮活动指数（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）评分为8.70±4.79分，而降低组为13.29±4.77分，组间差异具有统计学意义（t=-4.877,P＜0.001）。

2.2 血清补体C3，C4水平正常组与降低组的活动性LN患者实验室指标比较 见表1。血清补体C3，C4正常组患者的红细胞计数、血红蛋白、血清总蛋白及清蛋白水平高于降低组，血尿酸低于降低组，差异具有统计学意义（t=3.875, 3.844, 2.394,2.257, -4.765, 均P＜0.05），其他指标组间比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 血清C3,C4水平正常组与降低组活动性LN患者的实验室指标比较（±s）

表1 血清C3,C4水平正常组与降低组活动性LN患者的实验室指标比较（±s）

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2.3 血清补体C3，C4水平正常组与降低组活动性LN患者自身抗体结果比较 见表2。血清补体C3，C4水平降低组患者抗dsDNA抗体、抗核小体抗体及抗C1q阳性率高于正常组，差异有统计学意义（χ2=15.116, 6.815, 14.272, 均P＜0.05），而其他自身抗体阳性率组间比较，差异均无统计学意义(均P＞0.05)。

表2 血清C3,C4水平正常组与降低组活动性LN患者自身抗体结果比较 (n, %)

2.4 血清补体C3，C4水平正常组与降低组活动性LN患者肾脏穿刺病理类型比较 血清补体C3，C4水平正常组中有23例行肾脏穿刺，病理结果提示，11例（47.8%）为V型，3例（13.0%）为Ⅱ型，8例（34.8%）为Ⅲ型（其中6例并发V型），Ⅳ型LN有1例（并发V型）；而补体降低组中90例行肾穿，13例（14.4%）为V型，7例（7.8%）为Ⅱ型，51例（56.7%）为Ⅲ型（其中49例并发V型），19例（21.1%）为Ⅳ型（其中16例并发V型）。组间病理分型分布差异有统计学意义（χ2=14.774,P=0.002）。

3 讨论

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，患者体内常存在多种自身抗体与体液免疫功能异常，如免疫球蛋白（Ig）G升高及补体降低。SLE异质性较强，不同类型患者可能具有不同的特征，如血清IgG 正常和IgG 升高的SLE患者之间就存在一定差异[4]，而对于活动性LN而言，血清补体C3，C4水平正常与降低的患者之间可能也存在差异。本研究通过对血清补体C3，C4水平正常的活动性LN患者临床及实验室相关指标的特征分析，旨在提高对疾病的认识。

免疫复合物可以激活补体，血清补体C3，C4水平被广泛用于评估免疫复合物存在与疾病活动的相关性[5]。在SLE的炎症与组织损伤中，免疫复合物在补体系统激活和补体成分消耗的过程中起到重要作用[6]，血清补体C3, C4水平常用来帮助判定病情活动度，但由于特异度较低，目前补体C3 ，C4水平不能单独作为评估LN的疾病活动性及复发的标志物[7]。本研究证实在活动性LN患者中，部分患者血清补体C3，C4水平正常，对于这些患者个体而言，血清补体C3，C4水平不能作为其判定疾病活动度与复发的指标。但另一方面，本研究发现血清补体C3，C4水平降低的活动性LN患者这一类患者，尽管肾脏表现方面尿蛋白定量与补体正常组无明显差异，但整体的SLE疾病活动度更高，可能需要更为积极的治疗方案。

个体补体表达的遗传变异性以及蛋白合成与代谢均可影响血清补体水平[8]。本研究中血清补体C3, C4水平正常的这部分患者，可能存在上述因素。新近研究表明，补体其他成分或裂解产物，如C4d，EC4d，C3dg，iC3b等，比补体C3，C4特异度与敏感度更高，是监测 SLE 尤其是LN病情活动度更有价值的生物学指标[9-12]。今后在补体C3，C4水平正常的LN患者中进行这些补体成分的测定，可能有助于更好地判断疾病活动度，为临床提供更多有用的信息。

既往研究表明血清补体C3,C4水平降低与肾脏受累及血液系统损害相关[13]，本研究证实血清补体C3, C4水平降低的LN患者中贫血发生率更高。另外，抗dsDNA，抗核小体抗体与抗C1q抗体均为与LN病情及预后相关的自身抗体。抗C1q抗体水平可以在一定程度上反映LN 患者的肾损伤状态，并可用于预测LN的疾病活动程度[14]。本研究结果与相关文献报道一致[15-16]，提示血清补体C3，C4水平正常组的LN患者可能肾脏损害较轻、预后更好。一项研究显示，增殖性LN（Ⅲ型/Ⅳ型）患者血清补体水平较V型LN低[17]。本研究也发现血清补体C3, C4水平正常的活动性LN与降低组相比尿蛋白定量无明显差异，但疾病活动度较低，且单纯V型患者所占比例较大，而增殖性LN患者比例较低。对于不同病理分型的LN患者，指南推荐的治疗方案存在一定差异[18]，尤其对于增殖性LN，可能需要更强的免疫抑制剂。因此，本研究提示临床医师应关注这部分血清补体C3，C4水平正常的患者，尤其是未能进行肾脏穿刺活检的患者，采取的治疗方案可能与血清补体C3，C4水平降低的患者有所不同。本研究的局限性在于未能分析这两组活动性LN患者治疗后的反应及预后的差异，还有待于今后的进一步研究。

综上所述，与血清补体C3, C4水平降低的活动性LN患者相比，血清补体C3, C4水平正常的患者疾病活动度、贫血发生率更低，狼疮特异性自身抗体阳性率更低，V型LN的比例更高，临床上可能属于一类特殊亚型。研究这类患者的特征对加深该疾病的认识、指导治疗及提升医师的临床诊疗水平有重要的意义。