肺肿瘤血栓性微血管病2例报道并文献复习

占丰富，张孝斌，黄茂宏，王淼，杜艳萍，曾惠清

肺肿瘤血栓性微血管病(pulmonary tumor thrombotic microangiopathy, PTTM)是一种以癌细胞侵犯肺小血管，与血管内皮细胞相互作用，导致微小癌栓、血栓形成、血管结构改变，引起的罕见、预后极差的并发症[1]。临床表现缺乏特异性，患者以渐进性加重的气促、干咳、缺氧及显著肺动脉高压为主要临床特征，但肺动脉CTA结果常为阴性；且一般情况差不能耐受有创检查，很多患者在需要吸氧后数天内死亡[2-4]，临床上对PTTM仍较陌生，导致患者被误诊或漏诊。截至2022 年1月，国内外报道PTTM 病例近300例，国外的病例多数通过尸检明确；国内总计有20例相关的个案报道，且多为临床诊断病例。到目前为止国内外尚无统一公认的诊治标准或专家共识，临床医生对PTTM的早期识别意识不够。在这项研究中，笔者回顾了总共22例中国PTTM病例，以评估PTTM的临床特征，探索早期识别手段，报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例报道 例1.女，55岁，因“反复咳嗽、咯痰4个月，气喘1个月，右下胸痛3 d”于2020年9月28日入院。患者半年前于外院诊断胃低分化腺癌(部分印戒细胞癌)双侧卵巢转移，并行根治性手术及术后化疗。入院查体：T 36.7℃，P 86次/min，R 24次/min，BP 104/70 mmHg。神志清楚，消瘦体型，双下肺呼吸音粗，未闻及啰音，心脏、腹部查体无特殊。

实验室检查：D-二聚体7.32 mg/L；肿瘤标志物：癌胚抗原15.65 μg/L，糖类抗原125 42.35×103U/L。血气分析：动脉血氧分压56.0 mmHg,二氧化碳分压36.0 mmHg。肺部CT提示小叶间隔增厚和小结节状阴影；ECT肺灌注显像、肺动脉CTA未见明显异常。9月30日心脏彩色超声：轻度三尖瓣返流，中度肺动脉高压(PAPs 51 mmHg)。10月5日床旁心脏彩色超声：右心房及右心室扩大，左心室腔偏小，右室壁运动幅度减低。中度三尖瓣返流，重度肺动脉高压(PAPs 77 mmHg)，右心室整体收缩功能减退。患者入院后给予抗感染、抗凝、吸氧、皮质激素抗炎等处理后气喘仍进行性加重；复查心脏彩色超声提示肺动脉压较前显著升高、急性右心功能衰竭，给予强心、利尿、降肺动脉压等治疗后症状仍急进性加重。结合病史、症状及相关辅助检查，临床诊断为肺肿瘤血栓性微血管病。患者于10月5日夜间出现生命体征不稳定，给予药物复苏、心肺复苏后生命体征仍进行性下降，于10月6日凌晨死亡。家属拒绝进行尸检。

例2．男，53岁，因“气喘2周，晕厥3次”于2020年10月7日入院。既往高血压病史，未用药。入院查体：T 36.6℃，P 101次/min，R 23次/min，BP 188/116 mmHg。神清，气促外观，双肺呼吸音低，心律齐，A2

实验室检查:D-二聚体3.64 mg/L；肿瘤标志物：癌胚抗原81.44 μg/L，糖类抗原125 58.55×103U/L，糖类抗原199 478.40×103U/L，糖类抗原724 17.08×103U/L，细胞角蛋白19片段8.3 μg/L，神经元特异性烯醇化酶27.45 μg/L。血气分析：动脉血氧分压53.0 mmHg，二氧化碳分压34.0 mmHg。腹部CT：胃窦部胃壁增厚，腹腔多发肿大淋巴结；肺动脉CTA：双侧肺动脉未见异常。床旁心脏彩色超声：右心房及右心室扩大，右室壁运动幅度减弱；重度肺动脉高压(PAPs 100 mmHg)，肺动脉增宽；中度三尖瓣返流；左室壁轻度增厚。入院后予绝对卧床休息、吸氧、降肺动脉压、利尿、控制血压等处理。患者呼吸困难进行性加重，结合临床表现及辅助检查，临床诊断为胃癌并肺肿瘤血栓性微血管病。患者于10月11日早晨出现病情恶化，生命体征不稳定。给予药物复苏、心肺复苏等抢救后无效死亡。家属拒绝进行尸检。

1.2 文献复习 以“pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM”为关键词在Pubmed上检索英文文献，以“肺肿瘤血栓性微血管病”为关键词在万方数据、中国知网检索中文文献，筛选来自中国的PTTM病例报道，共获得符合条件的文献14篇，其中英文4 篇[2, 5-7]，中文10篇[8-17]，共报道20例，连同我院以上2例，总共22例。

2 结 果

2.1 人口学特征 22例中国PTTM患者中，男9例，女13例，男∶女=1∶1.4；发病年龄26～62(43.1±11.3)岁，见表1。

2.2 原发肿瘤及主要临床表现 原发肿瘤：胃癌13例(59.1%)，肺癌3例(13.6%)，乳腺癌、胰腺癌各1例(4.5%)，原发肿瘤不明确4例(18.2%)。临床表现为渐进性加重的气促20例(90.9%)，表现为咳嗽20例(90.9%)。最常见的体征为气促外观12例(54.5%)，听诊心音P2>A27例(31.8%)，颈静脉充盈和下肢水肿6例(27.3%)。

2.3 实验室检查 D-二聚体中位数7.4(3.8,22.5)mg/L, 22例患者均升高；11例检测癌胚抗原CEA，中位数81.4(15.7，260.9)μg/L，升高9例(40.9%)；7例检测糖类抗原724，中位数为300.0(78.1，1314.0)×103U/L，升高7例(31.8%)；7例检测糖类抗原125，中位数为176.1(42.4，206.9)×103U/L，升高7例(31.8%)；动脉血氧分压(54.5±12.7)mmHg，22例均有低氧血症。

2.4 影像学检查 胸部CT表现为肺部多发小结节18例(81.8%)，小叶间隔增厚10例(45.5%)，未提供胸部CT结果2例(9.1%)。行肺动脉CTA检查17例，其中15例未见肺动脉血栓形成(88.2%)，2例可见远端小动脉充盈欠佳(11.8%)。心脏彩色超声检查20例，中位肺动脉压为64.0(57.5，70.3)mmHg。

2.5 诊断情况 生前临床诊断19例(86.4%)，经支气管镜下肺活检确诊2例(9.1%)，尸检确诊1例(4.5%)。5例行支气管镜肺活检，1例病理考虑转移性腺癌，局灶脉管内见癌栓，胃肠道来源；1例病理考虑肺腺癌，可见微小血管内癌栓；2例病理提示腺癌，来源于消化道；1例因组织太少，病理未见异常。尸检确诊的病例符合原发性胃腺癌伴肺转移。原发肿瘤的病理类型主要有腺癌13例(59.1%)，印戒细胞癌2例(9.1%)，病理类型不明确7例(31.8%)。

2.6 治疗及预后 使用抗凝治疗14例(63.6%)，降肺动脉压治疗5例(22.7%)，伊马替尼治疗1例(4.5%)，激素治疗6例(27.3%)，针对胃癌的靶向治疗1例(4.5%)，针对原发肿瘤的化疗和抗血管生成治疗3例(13.6%)，未提及治疗方案4例(18.2%)。在诊断后2周内死亡18例(81.8%)，诊断后中位存活时间为7.5(3.0，12.3)d；除病例7接受了4个周期的化疗和抗血管生成治疗后存活90 d外，给予抗凝治疗的14例患者诊断后存活时间为(8.6±5.5)d，未给予抗凝治疗的7例患者诊断后存活时间为(6.0±4.5)d，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 22例PTTM患者的一般特征、诊疗及预后

3 讨 论

3.1 PTTM概述 对于PTTM目前国内外尚无比较公认统一的诊断标准和治疗专家共识。国外的文献将PTTM定义为癌细胞侵犯肺小血管引起凝血功能障碍、血管内皮增生、管腔狭窄，从而引起肺动脉高压、右心功能衰竭的疾病[1]。目前发病率不明确，国外文献报道在0.9%～3.3%的癌症患者尸检中检出PTTM[1, 18]。我国尚无相关的流行病学研究，发病率不明确。在本研究中，男女发病比例相似，好发于中年患者。据日本的文献报道，PTTM的原发肿瘤中胃癌占60%；病理类型最常见于腺癌，比例高达93.3%[4]。在本研究中，59.1%的PTTM起源于胃癌，与国外报道相似；病理类型最常见于腺癌，比例为59.1%，低于国外文献的比例，可能与部分病例为临床诊断、病理尚不明确有关。大部分PTTM在癌症晚期患者中发现，但部分患者在原发肿瘤尚未明确时也可并发PTTM[19-20]，在本研究中，有5例患者(病例5、11、13、15、22)原发肿瘤尚未明确，起病数天内死亡。

3.2 PTTM的病理生理机制 血液高凝是癌症患者的特征之一，肿瘤细胞侵犯肺小血管并与血管内皮细胞相互作用引起微小癌栓、血管内皮增生、结构改变是PTTM的组织学特点[1, 21]。在本研究中，所有患者的D-二聚体均不同程度升高，提示血液高凝状态；在生前病理诊断的2例(病例7和14)，以及尸检确诊的病例(病例12)均可见肺微小血管内癌栓，这与国外病例报道的相符合。肺血管内的癌细胞与血管内皮细胞相互作用，表达和释放相关细胞因子启动巨噬细胞聚集和内膜增生，促进癌细胞黏附、转移，内皮细胞和成纤维细胞增殖，引起肺小动脉内膜增殖重塑、管腔不同程度的狭窄，肺动脉高压、右心功能不全及呼吸衰竭[22-23]。

3.3 PTTM的临床表现及辅助检查 渐进性加重的气促、不典型的咳嗽及低氧血症是PTTM的临床特征。22例患者中，20例病情进展迅速，数天内出现渐进性加重的气促、缺氧、心肺功能衰竭死亡，这与文献报道相似[24]。

在本研究中，全部病例的D-二聚体显著升高，高于文献报道的比例[4]，这可能与近几年对肺栓塞的警惕性提高有关。国外研究提示大部分PTTM患者血管内皮细胞生长因子(VEGF)阳性，因此D-二聚体和VEGF可能是PTTM早期诊断潜在生物标志物[25-27]。22例PTTM患者的胸部CT表现缺乏特异性，与文献报道相似[28-29]。本研究中15例患者肺动脉CTA显示肺动脉干增宽，右心增大，未见血栓形成，2例患者可见远端小动脉的充盈缺损，与文献报道相似[3, 20, 24]。20例患者心脏彩色超声提示右心肥大及肺动脉压升高，类似于文献报道[3, 20, 24]。2例患者通过经支气管镜肺活检明确了病理，同国外文献报道的通过其他外科手段肺活检获得的肺血管结构改变及肿瘤细胞组织学依据一致[25, 28]。

3.4 PTTM的诊断 同所有的肿瘤诊断一样，PTTM的诊断同样需要病理来明确。本研究中大部分患者病情进展迅速，有创检查风险大，导致其生前病理诊断率极低(9.1%)，大多为临床诊断，而且我国现阶段对尸检的认同感不足，死后尸检率极低，仅有1例患者接受了尸检确诊。有学者认为如果患者多项指标符合PTTM的特点，可临床诊断[30]。

3.5 PTTM的治疗及预后 PTTM患者病情进展快，大部分短时间内死亡，目前缺乏有效的治疗手段；PTTM作为肿瘤肺转移的并发症，其关键治疗还是针对原发病的治疗[20]。本研究中病例7生前病理诊断为肺腺癌并发PTTM，经培美曲塞、顺铂联合化疗，以及抗血管生成治疗4个周期，生存时间较其他病例明显延长。

在本研究中，PTTM患者病情进展迅速，诊断后中位存活时间为7.5(3.0，12.3)d，大部分患者在诊断后2周内死亡，与文献报道的诊断后中位生存期仅9 d相似[31]。1例患者(病例7)早期得到诊断，针对原发肿瘤及时治疗后生存期延长，同文献报道相似[32]。接受了抗凝治疗的14例患者诊断后存活时间(8.6±5.5)d，比未接受抗凝治疗的7例患者诊断后存活时间(6.0±4.5)d更长，但差异无统计学意义，提示PTTM患者微小血管以癌栓堵塞为主，早期给予抗凝治疗是否可以延长生存期需要更大样本量的数据进一步证实。对于PTTM患者，尽早治疗原发病，同时联合抗凝、降肺动脉压、呼吸支持等，才有可能延长患者的生存期，改善预后。

综上所述，PTTM是一种罕见的、并发于肿瘤、预后极差的临床综合征。生前病理诊断极其困难，如何早期识别，针对原发肿瘤的治疗是改善预后的关键。当患者具备如下临床特征：(1)恶性肿瘤病史；(2)渐进性加重的气促，呼吸衰竭及心功能不全的表现；(3)血清D-二聚体升高，VEGF阳性；(4)心脏彩色超声出现肺动脉压升高、右心室肥大等；(5)肺动脉CTA未见明确肺栓塞征象，需高度怀疑PTTM。