中药通心络防治急性ST段抬高型心肌梗死心肌无再流中国专家共识(2022年)

国家中医药管理局重大疑难疾病(急性心肌梗死)中西医临床协作试点项目组通心络防治急性ST段抬高型心肌梗死心肌无再流专家共识编制组

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)发病凶险，病死率高，已成为严重威胁我国人民生命健康的主要疾病。根据《中国心血管健康与疾病报告2021》[1]，中国目前有冠心病患者1 139万，心血管病死亡居城乡居民总死亡原因的首位，农村、城市分别占死亡构成的46.74%和44.26%以上，其中2002—2018 年急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)死亡率总体呈上升态势，从2005年开始，AMI死亡率呈现快速上升趋势，AMI是心血管病患者的主要死因，也给社会和家庭带来巨大经济负担。

STEMI再灌注治疗包括急诊经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)和溶栓治疗，以恢复冠状动脉血流和心肌组织的再灌注，是国内外指南推荐的首选治疗[2-4]。然而，冠状动脉成功再通的STEMI患者，仍有30%～60%的患者发生心肌无再流现象，导致心肌梗死面积扩大，心脏功能受损，左心室重构和心力衰竭，甚至心源性休克等严重并发症，影响患者近远期预后[5-12]。因此，防治心肌无再流和再灌注损伤是再灌注治疗时代的难题，迄今国际指南对心肌无再流和再灌注损伤的多种防治措施均未推荐[2-3,13]。 如针对微血栓应用强化抗血小板治疗及新型抗血小板药物、血栓抽吸技术和远端保护装置; 针对微血管痉挛和闭塞，应用腺苷、尼可地尔、硝普钠等血管扩张剂; 针对炎性反应使用糖皮质激素; 针对炎性反应和心肌细胞损伤应用环孢素A(cyclosporine-A，CsA) 等，但大规模临床研究均未获得突破性结果。TOTAL研究和基于17项临床研究，共计20 960例STEMI急诊PCI患者的荟萃分析表明，血栓抽吸技术并未显著减少STEMI 再灌注后的主要终点事件，却有增加卒中发生的趋势[14-15]。国际各主流指南也先后调低了血栓抽吸技术在STEMI 治疗中的推荐级别。基于血栓栓塞机制下的无再流防治研究表明，血栓远端保护装置对STEMI 再灌注后心肌无再流和心肌梗死面积并没有显著改善[16]。CsA是强大的免疫抑制剂，能够减轻无再流中的免疫和炎性反应，同时，还能够有效抑制心肌细胞的线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)开放实现对心肌细胞的直接保护。早期的临床研究也显示出CsA 在STEMI 再灌注后心肌保护的显著疗效[17]，但CIRCUS 研究中，对970例急性前壁心肌梗死接受急诊PCI患者的研究表明，CsA 同安慰剂相比，并未显著降低冠状动脉造影无再流发生率，2组均为5.7%，且2组在全因死亡、心源性死亡、心力衰竭入院和左心室重塑等主次要终点均无显著性差异[18]。荟萃分析同样表明，CsA 对STEMI 的心肌保护并未显著获益[19]。因此，如何有效防治心肌无再流是影响STEMI患者预后进一步改善的瓶颈因素。

近20年来，随着对中医络病理论的深入挖掘、探索研究和完善建立，以及对AMI及其无再流防治探索研究的深入，通络药物代表方药通心络对心肌无再流的治疗优势日益显现，其对心肌微血管结构和功能的保护作用，为AMI患者心肌无再流和再灌注损伤的防治展示出良好应用前景，并为AMI救治的中西医结合“点”寻找提供了依据。制定“中药通心络防治急性ST段抬高型心肌梗死心肌无再流中国专家共识”，对开展重大疑难疾病的中西医结合探索研究也提供了新模式，具有重要临床应用价值。

本共识的撰写主要参考中华医学会心血管病学分会等发布的“冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识(2017)”“急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)”，中国医师协会中西医结合医师分会、中国中西医结合学会心血管病专业委员会、中华中医药学会心血管病分会等联合发布的2018“急性心肌梗死中西医结合诊疗指南”，中国老年医学学会心血管病分会发布的“高龄老年(≥ 75 岁)急性冠状动脉综合征患者规范化诊疗中国专家共识”，欧洲心脏病学会(ESC)发布的2017“急性ST段抬高型心肌梗死管理指南”，美国心脏病学会基金会发布的2013“急性 ST段抬高型心肌梗死的处理指南”等，在进行文献检索及调研基础上，参阅临床专家经验，以坚持中西医结合治疗为原则，经专家讨论后形成此共识。

1 术语和定义

本共识主要阐述的AMI类型为 “全球心肌梗死定义(第四版)”[20]标准中的1型心肌梗死，由冠状动脉粥样硬化斑块急性破裂或侵蚀，血小板激活，继发冠状动脉血栓性阻塞，引起心肌缺血、损伤或坏死，同时须具备心肌损伤和至少一项心肌缺血的临床证据[4]。

AMI无再流分为冠状动脉血管无再流和心肌无再流[21]。冠状动脉血管无再流是在冠状动脉造影可视条件下,血管无闭塞或显著狭窄发生的无再流，经典的评价方法是心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI) 血流分级0～1级，或慢血流即TIMI血流分级2 级。心肌无再流则是指冠状动脉闭塞血管再通后，血流恢复TIMI 3级，但在心肌组织水平仍无有效灌注，心电图可做判断。本共识所阐述的无再流主要为STEMI患者再灌注治疗包括溶栓治疗和PCI术后发生的心肌无再流。

中医典籍中并无“急性心肌梗死”的名称，但根据其发病特点，可将其归属于中医“真心痛”等范畴，并指出“真心痛”具有“手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”(《灵枢·厥病篇》)的发病特点，颇类AMI临床表现。古人限于当时救治条件认为真心痛“旦发夕死，夕发旦死”，显示该病发病急骤、预后凶险的临床特点。基于络病理论与脉络学说提出其基本病机特点为各种因素引起的脉络完全性阻塞或闭塞导致血流中断，属于脉络瘀塞范畴。即使西医学PCI术可开通闭塞冠状动脉，但由于缺血再灌注引起冠状动脉下游微血管结构与功能完整性破坏导致无再流，不能实现心肌的有效再灌注，这种病理变化仍属于脉络瘀塞的范畴[22]。

2 范围

本共识以STEMI患者心肌无再流防治的国际未解难题为重点，依托国家中医药管理局重大疑难疾病(急性心肌梗死)中西医临床协作试点项目联合国内相关领域专家共同制定。本共识包括了当前西医指南对急性心肌梗死无再流的治疗现状及中医脉络学说指导下对无再流防治的研究，介绍了通心络治疗AMI无再流的理论基础及临床使用规范等，最终在依据现有实验、临床研究结果及专家临床经验基础上制定该共识，旨在为临床医生在STEMI患者再灌注治疗中无再流防治提供参考。

3 AMI无再流的发病机制和通心络的作用及机制

AMI无再流的发病原因虽复杂，但心肌微血管堵塞是基本发病机制。PCI术中球囊挤压导致血栓和斑块的脱落栓塞，心肌缺血再灌注损伤引起心肌微血管内皮细胞损伤或破坏，心肌及间质水肿压迫，心肌坏死引起炎性反应和氧化应激，交感神经兴奋引起或血栓和斑块栓塞继发弥漫性血管痉挛等均可引起无再流的发生。可见，心肌微血管栓塞或受压堵塞是心肌无再流产生的外因，而微血管内皮功能和结构的损伤或破坏则是其产生的内因。基于前期研究显示中药通心络有保护血管内皮功能作用，2项国家973计划项目相关课题的系列研究，发现并提出通心络通过保护AMI后心肌微血管结构和功能完整性及其屏障功能是防治AMI心肌无再流发生的核心机制[23]；内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase ，eNOs)是核心保护因子[24-25]；血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管生成样蛋白4(angiopoietin like-4， Angptl4)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)等是保护物质；抗炎、抗氧化、抗凋亡和抗心肌出血是重要机制；因此能够减轻心肌再灌注损伤，缩小心肌无再流范围和心肌坏死面积，保护心脏功能。

4 AMI心肌无再流的诊断

4.1 STEMI的诊断标准 STEMI诊断标准是以下3个条件中符合“1+1”条件即可确诊：(1)持续剧烈心肌缺血症状>20 min；(2)心电图ST段抬高伴或不伴坏死性Q波及其动态演变，或呈完全左束支传导阻滞；(3)心肌特异性损伤标志物肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)急性升高或有动态变化。其中后者是必备条件。影像学检查有助于该疾病的鉴别诊断，尤其需要与主动脉夹层、急性心包炎、急性肺动脉栓塞、气胸和消化道疾病(如反流性食管炎)等胸痛相关疾病相鉴别[4]。STEMI一旦确诊需立即启动再灌注治疗。

4.2 STEMI再灌注治疗后心肌无再流的评价及诊断 心肌无再流国际公认的评价技术包括：心电图ST段回落程度(ST-segment resolution，STR)、TIMI血流分级、TIMI血流帧数(TIMI frame count，TFC)、TIMI心肌灌注帧数(TIMI myocardial perfusion frame count，TMPFC)、心肌呈色分级(myocardial blush grade，MBG)、心肌声学造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)、心肌单光子发射计算机化断层显像(single photon emission computerized tomography，SPECT)、心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)及微血管阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR)等[26]。其中STR是评价心肌灌注最敏感和特异的简单方法，只是范围不能定量；通常将再灌注后90 min时ST段抬高幅度最大导联上STR>70%定义为心肌有效灌注，简便且可重复性好，临床用于持续监测，具有不可替代的价值。TIMI血流分级、TFC是评估造影剂是否达到病变血管远端及到达速度的指标，TFC是在TIMI血流的基础上应用帧数的量化指标，但其本质为心外膜大血管的血流分级，对心肌无再流的评估特异性不高，可供参考。TMPFC是冠状动脉造影下，能直接反映心肌微血管对心肌灌注的影像学定量评价指标，有研究显示，TMPFC<90为心肌微循环正常值，而TMPFC>130是心肌梗死患者出院后短中期主要心血管事件的独立预测因素[27]；而MBG则是通过冠状动脉造影下直接观察心肌微血管灌注和排空速度评价心肌灌注，是TMPFC的非定量指标。MCE对于心肌血流灌注的评估具有检测敏感度高,特异度强等优势,研究显示即使在TIMI血流3级的情况下,MCE仍可以检测到心肌无再流现象。实验研究表明，与单独使用MCE相比，借助血管活性药物如腺苷可以更准确地检测无再流区域[28]。研究认为MCE可有效评估PCI术后AMI患者的心肌再灌注情况、无再流范围，以及判断患者预后，更有学者将其作为心肌无再流诊断的金标准[29-30]。同位素SPECT显像是经典的能直接反映心肌微血管灌注情况的方法，分为灌注正常、稀疏和缺损，STEMI时主要用于评价心肌梗死面积大小，但难以与无再流区别。CMR图像分辨率高的优势明显，能够准确评价心肌梗死后微血管损伤、心肌无再流区面积、心肌出血程度、心室重塑等重要指标[31]，且在临床研究中证实CMR测定的无再流和微血管损伤程度同AMI患者心力衰竭和病死率增加等不良预后显著相关[32-33]。MR显像显示心肌灌注缺损或钆延迟显像增强等可考虑无再流的发生。IMR是反映冠状动脉微血管心肌灌注功能的独立指标，将IMR测定应用于STEMI的无再流评价是安全和可行的，且与传统的心肌酶峰值水平，室壁运动积分等相比，微血管功能是STEMI后心室重塑和预后的独立预测因素[34-35]。

另外，在PCI治疗解除心外膜下冠状动脉狭窄病变后,曾经使用的心肌微血管灌注的功能学指标还包括采用注射腺苷或双嘧达莫后多普勒测量的冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)<2.0[36]。

5 AMI心肌无再流的中医病因病机及辨证分型

5.1 STEMI患者再灌注治疗后心肌无再流的病因病机 该病多发生于AMI西医介入治疗之后。脉络学说认为中医“脉”与西医血管具有解剖结构的同一性，脉络末端结构孙络与现代医学之微血管之间具有密切相关性[37]。心之脉络主要包括分布于心脏区域的中小血管及微血管包括微循环，AMI为心之脉络瘀塞所致，常在心之脉络瘀阻、绌急的基础上发展而来。当前PCI治疗虽可使冠状动脉血运重建，但梗死区微血管由于痉挛、坏死、栓塞及微血栓形成等多种损伤因素导致其功能与结构完整性破坏，处于瘀塞不通状态，属于中医脉络瘀塞范畴，其病机核心为气虚血瘀基础上发生的络道受阻、瘀塞不通的病机变化。

5.2 STEMI患者再灌注治疗后心肌无再流的辨证分型 该病总属本虚标实，既往研究认为气虚血瘀为AMI再灌注治疗后主要证型[38]，结合络病理论针对再灌注治疗后无再流现象的认识，进一步提出其基本病机为气虚血瘀、脉络瘀塞。其主要临床表现为：再灌注治疗后胸部仍有刺痛、闷滞， 活动后加重，可伴身体乏力、气短、汗出、心悸；查体可有四肢肌肤瘀斑或甲错；舌质黯淡或有瘀点瘀斑，舌苔薄白，脉虚无力或弦细无力等[39]。

结合本共识所述STEMI心肌无再流的治疗，医师应明确患者PCI术后TIMI血流分级已达到3级，同时借助现代医学心电图、MCE、TMPFC、SPECT等相关检查手段进行具体评估。

6 中药通心络防治AMI无再流的机制和作用

基于冠状动脉急性血栓性堵塞是STEMI的病理生理机制，国内外指南均推荐冠状动脉再通治疗包括溶栓和急诊PCI及时开通梗塞相关血管，恢复血供和心肌再灌注是STEMI治疗的首选，而且越早越好。但是冠状动脉大血管开通恢复血供，心肌可因微血管结构和功能损伤或破坏不能获得再灌注，而产生心肌无再流现象，导致心肌梗死范围扩大、心室扩张和重构，以及心功能严重降低，与心肌梗死后心力衰竭、心源性休克甚至机械并发症等致死因素有关，影响患者近远期预后。而且目前仍为国际未解难题，国内外指南对心肌无再流的防治药物和措施也无明确推荐，对该疾病的防治至关重要。以中医络病理论为指导研发的通心络胶囊，能够保护心肌微血管结构和功能的完整性[23]，是防治STEMI再灌注治疗后心肌无再流的基本机制。

基础研究显示，通心络能够有效保护心肌微血管内皮结构的完整，减轻再灌注区和无再流区的炎性反应和氧化损伤，抑制心肌细胞凋亡，减轻心肌缺血再灌注损伤，缩小再灌注心肌无再流区面积和心肌无再流范围[40-44]，显著降低缺血再灌注组心肌灶性出血发生率[45]，增加再灌注后冠状动脉血流量，促进心功能的恢复[46]，并且能够有效缓解5-HT、ET-1等诱发的冠状动脉痉挛[47-48]。

临床研究也表明，STEMI急诊PCI前患者在给予负荷双抗血小板药物同时， 给予负荷剂量通心络8粒，术后常规服用通心络，可显著提高再灌注治疗后抬高ST段的回落幅度和速度，降低再灌注后24 h心肌无再流的发生率(34.3% vs. 54.1%，P<0.01)，提示通心络能够促进心肌再灌注，有效预防心肌梗死后心肌无再流的发生，同时显著缩小心肌无再流和心肌梗死面积。长期使用除能够有效缩小再灌注治疗后心肌无再流面积外，还可显著改善心脏功能，预防PCI术后冠状动脉内血栓形成，降低阿司匹林及氯吡格雷抵抗[49-55]，并且能够预防AMI患者PCI术后再狭窄和心血管事件(心源性死亡/心肌再梗死、心律失常、心绞痛反复发作)的发生，有益于急性心肌梗死的二级预防[56]。长期使用未增加出血风险，具有良好安全性[57-58]。截至2020年9月，该药累计使用约0.9亿人次，国家药品不良反应监测直报系统反馈其不良反应报告率约为5.6/10万，属罕见不良反应。

以上研究为通心络用于AMI患者心肌无再流防治及本共识制定奠定了较为扎实的基础。

7 中药通心络防治STEMI心肌无再流的建议

7.1 再灌注治疗前防治建议 AMI心肌无再流常发生于再灌注治疗包括溶栓和直接PCI术后，再灌注治疗前用药防治效果好。通心络口服简便是早期防治的理想选择。依据临床经验及研究推荐以下治疗建议。

对诊断明确的STEMI患者，再灌注治疗包括溶栓和直接PCI术前，在使用负荷量双联抗血小板(阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg或阿司匹林300 mg+氯吡格雷300～600 mg)的同时服用负荷剂量通心络胶囊8粒。若患者发生STEMI之前已连续服用通心络4粒，每天3次超过1周以上者，则不必术前负荷剂量，可于术后常规服用通心络4粒，每天3次。

7.2 再灌注治疗中防治建议 根据“冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识”[59]，对于再灌注治疗特别是直接PCI治疗的患者建议如下。

(1)血栓抽吸：急性STEMI患者直接PCI术中，虽不建议常规使用血栓抽吸术作为预防无再流的措施，若冠状动脉血栓负荷较重，血栓抽吸术可能有助于改善心肌微循环和再灌注[60]。

(3)缺血适应：初步临床研究表明，缺血预适应、缺血后适应等措施可诱导机体对直接PCI后缺血再灌注损伤的保护作用，有效改善心肌灌注、减少心肌梗死标志物的释放、缩小梗死面积。

上述药物及措施的使用虽为PCI术中防治心肌无再流提供了依据，但目前国际指南尚无明确推荐，其远期获益及长期预后仍需要大样本临床研究评估。因此临床医师可根据患者术中临床病情变化参考选用。通心络因术前已给予负荷剂量，术中不必再用。

7.3 再灌注治疗后防治建议

(1)中医治疗建议：络病理论认为，本病病机总属本虚标实，气虚络瘀、脉络瘀塞为主要证型，符合该证型者应以益气活血、通络止痛为基本治法，辨证处方推荐应用“搜剔疏通”的组方规律。

络病理论认为“络以通为用”，络脉细窄，易入难出，PCI术后浊瘀陈血混处络中，草木药物之攻逐难能奏效，需用虫类药“追拔沉混气血之邪”，搜剔络瘀、解除痉挛；另据叶天士络病治验“攻坚垒，佐以辛香，是络病大旨”，伍用辛药走窜疏通，引他药直达于络中，并透络邪于外；络虚通补，络脉亏虚又当伍用补气药，以固其本，多药共用方能起效。临床处方应体现“搜剔疏通”的用药特点，其中“搜”：搜风解痉，解除血管痉挛，以止脉络之绌急，常用蜈蚣、蝉蜕、全蝎等药物；“剔”：活血通络，剔除络中之瘀滞，可用水蛭、土鳖虫等药物；“疏”：疏气畅络，流畅气机，常用降香、冰片等药；“通”：络虚通补，濡养心络，多用人参、酸枣仁等药物；诸药配合，搜风解痉、活血通络以祛邪实，益气养心、补虚扶正以固本虚，心脉络道畅通，方能有效缓解临床诸症。通心络的处方用药即是该理论的具体体现[22]。

(2)通心络临床使用治疗建议：STEMI患者，心肌无再流发生由于在急性期和梗死心肌修复前呈现动态过程，故建议再灌注治疗包括溶栓和直接PCI术后均须常规服用通心络4粒，每天3次。

对STEMI患者，再灌注治疗包括溶栓和直接PCI术中并发冠状动脉血管无再流或慢血流，或术后抬高的ST段回落不良呈现心肌无再流者，均须常规服用通心络4粒，每天3次治疗。

7.4 高危患者通心络治疗建议 对高危STEMI患者，包括病情危重如并发院外心脏骤停、心力衰竭和心源性休克，就诊延迟、院外耽误和来院≥12 h，大面积、广泛前壁心肌梗死，早期室壁瘤形成、左心室扩大和心功能明显降低，老年女性、晚期溶栓和失去再灌注治疗时机临床判断冠状动脉未自发再通等心脏破裂高危，以及因为出血等再灌注治疗禁忌者，在常规西药基础上，均须常规服用通心络4粒，每天3次。

7.5 通心络长期用药建议 STEMI患者长期服用通心络有助于心功能的进一步恢复，然而在常规直接PCI需至少1年的双抗血小板治疗的前提下，还取决于其安全性。

(1)STEMI患者，PCI术后在常规指南用药基础上加用通心络4粒，每天3次，在减少心肌梗死及无再流面积基础上，可进一步改善心功能，建议可服用6～12个月。

(2)高危STEMI患者：如大面积、广泛前壁心肌梗死，再灌注治疗包括溶栓和直接PCI后并发心肌无再流，有心力衰竭或心源性休克并发症，伴左心室扩大、心功能低下和心力衰竭，以及老年和女性患者，若无不耐受，建议可长期服用。

(3)STEMI多支冠状动脉病变患者，基于通心络有稳定或消退粥样硬化斑块的作用[70]，若无不耐受，建议长期使用。

(4)STEMI患者，若再灌注治疗包括溶栓和直接PCI术后在常规西药治疗基础上，仍有心绞痛发作，尤其是自发性心绞痛高度怀疑冠状动脉痉挛者，建议使用通心络治疗，有抗各级冠状动脉痉挛作用。

(5)STEMI患者，若对口服抗血小板药物出现阿司匹林和/或氯吡格雷抵抗患者，建议常规加用通心络胶囊4粒，每天3次，改善阿司匹林和/或氯吡格雷抵抗现象。

8 展望

AMI无再流仍然是STEMI治疗难点，目前国际指南依然没有明确的治疗推荐，以通心络为代表的中医药循证及基础研究证实该药在急性心肌梗死无再流治疗中能够发挥很好的疗效，在解决心血管疾病国际性治疗难题中显示出了良好的应用前景。未来可在更大样本量上开展循证医学临床研究，评价通心络对AMI患者二级预防的远期预后的影响。

执笔人：贾振华，杨跃进

编写组组长：贾振华，杨跃进

编写组成员(以姓氏笔划为序)：

丁春华(北京大学航天临床医学院)，安冬青(新疆医科大学附属中医医院)，朱明军(河南中医药大学第一附属医院)，吴宗贵(上海长征医院)，杨跃进(中国医学科学院阜外医院)，周亚滨(黑龙江中医药大学附属第一医院)，林谦(北京中医药大学东直门医院)，钱孝贤(中山大学附属第三医院)，贾振华(河北以岭医院)，戴小华(安徽中医药大学第一附属医院)

征求意见专家(以姓氏笔划为序)：

卜培莉(山东大学齐鲁医院)，王志军(华北理工大学附属医院)，王宏涛(河北以岭医药研究院)，王梅(河北医科大学第二医院)，史大卓(中国中医科学院西苑医院)，李如意(河北省人民医院)，李荣(广州中医药大学附属医院)，刘红旭(首都医科大学附属北京中医医院)，刘建和(湖南中医药大学第一附属医院)，刘超峰(陕西省中医医院)，刘新灿(河南中医药大学第一附属医院)，许滔(贵州中医药大学第二附属医院)，张运(山东大学齐鲁医院)，吴以岭(河北以岭医院)，吴伟康(中山大学附属第三医院)，陆峰(山东省中医院)，杨秀春(河北医科大学第二医院)，杨宝峰(哈尔滨医科大学)，岳黎明(陕西中医药大学附属医院)，姚晨(北京大学第三医院)，郭涛(云南省阜外医院心血管病医院)，高润霖(中国医学科学院阜外医院)，耿晓勇(河北医科大学第三医院)，赵明君(陕西中医药大学附属医院)，秦纲(山西医科大学第一医院)，黄从新(武汉大学人民医院)，曾定尹(中国医科大学附属第一医院)，韩雅玲(北部战区总医院)，葛均波(复旦大学附属中山医院)