新型利尿药托伐普坦治疗甲亢性心脏病合并心功能不全患者的有效性和安全性观察

陈淑敏 侯贺功 李文晴

甲亢性心脏病是一种较为常见的内分泌代谢紊乱所导致的心脏病,在甲亢人群中的发病率高达10%～20%［1］,是甲亢最常见、最严重的并发症之一［2］。由于甲亢产生过多的甲状腺激素造成心脏损害,可表现为心功能不全,心脏扩大、多种心律失常和心肌病等。而甲亢性心脏病出现心功能不全时的治疗成了临床关注的重点,在此病的治疗策略中,除积极控制甲亢症状外,改善心功能的利尿剂的应用必不可少,大剂量的传统利尿剂长期应用往往出现电解质紊乱、利尿剂抵抗、肾功能恶化等不良事件,甚至病死率随着利尿剂的增加呈现正相关趋势［3］。近年来,新型利尿剂托伐普坦已被用来治疗低钠血症、肝硬化、心力衰竭(心衰)等疾病。国内外也有相关研究的实证证明,托伐普坦对于改善左心衰患者具有较好的疗效,并且,在临床应用中并未发现不良事件［4］。但在甲亢性心脏病合并心功能不全患者应用中的安全性和有效性还未得到证实。本研究旨在通过和呋塞米进行对比,观察托伐普坦治疗甲亢性心脏病合并心功能不全的安全性及有效性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014 年1 月～2019 年12 月本院收治的72 例甲亢性心脏病合并心功能不全患者作为研究对象,随机分为托伐普坦组(34例)和呋塞米组(38 例)。两组性别、年龄、心功能分级、合并用药等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。患者及家属同意,并签订了知情同意书。

表1 两组一般资料比较［n(%),］

表1 两组一般资料比较［n(%),］

注：两组比较,P＞0.05；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①确诊甲亢；②心脏异常(至少符合1 项)：心脏扩大、心律失常、心衰、心肌缺血；③甲亢治疗好转后,心脏异常情况明显好转或症状消失［5］。排除标准：①心脏瓣膜性疾病,扩张型心肌病(扩心病)、高血压性心脏病(高心病)、肺源性心脏病(肺心病)、冠心病等其他器质性心脏病患者；②恶性肿瘤、脑卒中后遗症、严重肝肾功能不全、营养不良、排尿困难、下肢深静脉血栓患者；③电解质紊乱患者。

1.3 治疗方法 两组患者均采用螺内酯治疗,口服,20 mg/d。在此基础上,托伐普坦组采用托伐普坦治疗,口服,7.5～15.0 mg/d；呋塞米组采用呋塞米治疗,口服20～40 mg/d。两组均治疗1 周。

1.4 观察指标 比较两组治疗前后心功能指标(LVEF、NT-proBNP、6 min 步行试验距离)、24 h 尿量、体重、电解质(血钠、血钾)、心律失常(房颤、窦速、房扑、房速、房早、室早、室速、房室传导阻滞)发生情况,治疗1周后症状及体征(呼吸困难及下肢水肿)改善情况、肾功能指标(血肌酐、血尿素氮、eGFR),治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后心功能指标比较 治疗前及治疗1 周后,两组患者LVEF、NT-proBNP、6 min 步行试验距离组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗1 周后,两组患者NT-proBNP、6 min 步行试验距离均较本组治疗前有明显改善,差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组患者LVEF 较本组治疗前无明显改善,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后心功能指标比较()

表2 两组治疗前后心功能指标比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05

2.2 两组治疗前后24 h 尿量、体重比较 治疗前及治疗1 周后,两组患者24 h 尿量、体重组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗1 周后,两组患者24 h尿量高于本组治疗前,体重低于本组治疗前,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后24 h 尿量、体重比较()

表3 两组治疗前后24 h 尿量、体重比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05

2.3 两组治疗1 周后症状、体征改善情况比较 两组患者治疗前均表现为呼吸困难、下肢水肿。治疗1 周后,托伐普坦组中30 例呼吸困难明显改善,改善率为88.2%(30/34)；29 例下肢水肿明显改善,改善率为85.3%(29/34)。呋塞米组中34例呼吸困难明显改善,改善率为89.5%(34/38)；32 例下肢水肿明显改善,改善率为84.2%(32/38)。治疗1 周后,两组呼吸困难、下肢水肿改善率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.4 两组治疗前后电解质比较 治疗前,两组血钾、血钠水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗1周后,托伐普坦组血钾、血钠水平高于呋塞米组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后电解质比较(,mmol/L)

表4 两组治疗前后电解质比较(,mmol/L)

注：与呋塞米组治疗1 周后比较,aP＜0.05

2.5 两组患者治疗1周后肾功能指标比较 治疗1周后,两组血肌酐、血尿素氮、eGFR 比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗1 周后肾功能指标比较()

表5 两组患者治疗1 周后肾功能指标比较()

注：两组比较,P＞0.05

2.6 两组治疗前后心律失常发生情况比较 治疗前及治疗1 周后,两组房颤、窦速、房扑、房速、房早、室早、室速、房室传导阻滞发生率组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表6。治疗后,呋塞米组增加1 例室速、2 例室早、1 例房室传导阻滞,分析原因和低钾有关,经过积极补钾治疗,上述心律失常消失。

表6 两组治疗前后心律失常发生情况比较［n(%)］

2.7 两组治疗期间不良反应发生情况比较 治疗期间,托伐普坦组发生2 例口干不适,不良反应发生率为5.9%(2/34)；呋塞米组发生3 例口干、下肢酸痛不适,3例低钾血症,2例低钠血症,不良反应发生率为21.1%(8/38)。托伐普坦组治疗期间不良反应发生率低于呋塞米组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗期间,两组均无血流动力学障碍、严重电解质紊乱、休克、猝死等恶性不良事件发生。

3 讨论

甲亢性心脏病是甲亢最严重的并发症之一,其发生率仅次于甲亢危象［6］,是引起患者死亡的主要原因之一。甲亢性心脏病合并心功能不全的病例特点为：患者以右心衰为主。申金付等［7］研究显示：甲亢心衰组患者右心室比左心室增大更明显。究其原因为：甲亢时,甲状腺激素增多,增加心脏β-受体对儿茶酚胺的敏感性,导致心脏长期处于低阻高排状态,随着病情发展,导致心脏失代偿,发展为高排心衰［8］；临床表现以右心衰症状为主,而左心衰症状不明显。由于甲亢所致右心衰对血容量异常敏感［9］,所以应用利尿剂治疗时,不能像治疗急性左心衰那样快速、足量地利尿,而是要非常小心、谨慎的斟酌剂量。基于上述分析,寻找安全、高效的利尿剂是近年临床用药研究的重点。

托伐普坦是一种口服选择性V2受体拮抗剂,主要用于治疗心衰、肝硬化、抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)等［10］。它的主要作用是：减少细胞内和细胞间隙多余的水分；通过减少肾脏远曲小管和集合管对水的通透性,增加肾小球滤过率,增加有效肾血流量［11］。主要优点是：对电解质无影响,不活化神经内分泌系统,有保护肾功能的作用［12］。Gheorghiade等［13］经过临床研究发现,心衰患者使用托伐普坦进行治疗,相较于常规治疗,其效果更为明显,且可以有效减轻患者的体重,在相关观察中,并未发现出现电解质紊乱以及心率、血压、肾功能异常等不良反应。赵智慧等［14］通过相关实证也发现,因肺动脉高压所导致的右心衰患者,如果在常规方案基础上配合使用托伐普坦,可以有效减轻体重,有效改善临床症状,且不会对肾功能带来负面影响。Orlandi 等［15］经超过5000 人的Ⅲ期临床也证实：托伐普坦可以迅速利尿排水,快速改善心衰患者的短期症状和体征,但对长期病死率或相关发病率无明显影响。

本文结果也证实了上述研究结果,使用托伐普坦治疗患者未发现明显不良反应。甲亢性心脏病本身易发生心律失常,其最常见的心律失常是窦速和房颤［16］。甲亢合并低钾血症也并不少见,1225 例甲亢患者的回顾性研究显示发生率为8.5%［17］,低钾血症也会增加发生心律失常的几率。在使用利尿剂特别是袢利尿纠正心衰的过程中,若不及时监测电解质的变化,会增加低钾血症的发生机会,或因加重原有的低钾程度,继而增加恶性心血管事件的发生。

与呋塞米相比较,托伐普坦由于对电解质的影响较小；虽然两者在治疗效果上无明显差别,但托伐普坦不良反应发生率更低,尤其对于长期应用袢利尿剂而产生利尿剂抵抗的患者,或合并低钠、低钾血症的患者,使用托伐普坦更安全,不失为一种很好的替代治疗方案。

本研究的主要问题是样本量小且患者的治疗对照时间较短,后期还需要长期随访观察,因此结论的准确性仍然有待验证。此外,目前托伐普坦的市场价格平均为500元/盒(15 mg×5片/盒),价格比较昂贵,而且尚未纳入医保报销范围,导致部分患者因超过经济承受能力而停止用药。上述因素可能对研究过程造成干扰,对研究结果带来一定程度的偏倚。