托伐普坦在血钠水平正常慢性心力衰竭的临床疗效

蔡京海 陈世金 黄英虎

心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和（或）射血功能受损的临床综合征，主要表现为呼吸困难、体力活动受限和体液潴留［1］。利尿剂是治疗心力衰竭的基石，而托伐普坦作为特异性精氨酸加压素2 受体拮抗剂，用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭［2］。托伐普坦不影响肾脏电解质的排出，因此心力衰竭衰竭利尿治疗往往选择托伐普坦联用呋塞米等，我们单位经验证实在心力衰竭患者联用托伐普坦及呋塞米治疗的效果较单用呋塞米效果更佳，具有协同作用，并明显减少低钠血症的发生［3］。本研究旨在观察该药在血钠水平正常的慢性心衰患者中利用的有效性及安全性，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料以2019 年1 月至2021 年12 月于怀集县人民医院诊断为慢性心力衰竭且血钠水平为135-145 μmol/L 的患者198 例。根据有无使用托伐普坦，分为托伐普坦组（n=89）和对照组（n=109）。该研究经医院伦理委员会审核通过（20230317），患者均签署知情同意书。

1.2 方法本研究采用回顾性研究的方法，收集研究对象人口学资料、纽约心功能分级（NYHA）、实验室检查结果、合并症、心脏彩超及药物使用情况等。电话随访及统计入院次数等情况。随访中位数6（3.7-14）月。使用Logistic 回归研究托伐普坦与再住院率之间的关系。

1.3 统计方法采用SPSS21.0 统计学软件分析数据，符合正态分布的连续变量以（x ±s）表示，不符合正态分布的连续变量用四分位数表示，分类变量以率（%）表示，两组对比采用t检验或者χ2检验。采用多因素Logistic 回归分析托伐普坦与血钠正常慢性心力衰竭患者再住院率之间的关系。

表2 治疗后两组再住院率、NT-proBNP、血钠、低钠血症、急性肾损伤对比

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 治疗后两组再住院率、NT-proBNP、血钠、急性肾损伤比较见表2。

2.3 两组患者不良反应发生率见表3。

2.4 影响慢性心力衰竭患者托伐普坦治疗效果的多因素分析见表4。

3 讨 论

心力衰竭是各种心血管疾病的终末期表现，高致死率及高致残率给社会经济带来极大负担［4］。利尿剂是治疗心力衰竭的基石，然而袢利尿剂的常引起电解质紊乱和低血压等副作用。慢性心力衰竭患者常常合并肾功能不全，肾脏对袢利尿剂敏感性降低导致钠水潴留，因而需要与其他利尿剂联用。托伐普坦作为特异性精氨酸加压素2 受体拮抗剂，不影响肾脏电解质的排出，被推荐用于伴有低钠血症的心力衰竭患者。但是对于血钠水平正常的患者，其有效性和安全性仍缺乏证据。

表3 两组不良反应发生率比较

表4 多因素Logistic 回归分析结果

本研究回顾性分析我院198 例血钠水平正常的慢性心力衰竭患者发现，托伐普坦显著降低再住院率、NTproBNP 水平和低钠血症发生率，但不增加肾功能损伤和高钠血症的发生率。EVEREST 研究证实托伐普坦可明显改善患者呼吸困难症状，但并不改善死亡率［5］。在METEOR 非盲法研究中观察托伐普坦治疗心力衰竭，发现托伐普坦可改善心力衰竭住院复合死亡终点［6］，因此长时间使用托伐普坦患者可能有更多的获益。QUEST 研究证实托伐普坦明显改善心力衰竭患者的水潴留［7］。3T 试验中对于利尿剂抵抗患者在大剂量呋塞米的基础上对比了美托拉宗、氢氯噻嗪、托伐普坦的疗效，发现三者均能明显增加利尿剂抵抗患者的尿量且三者的临床效果相当，无统计学差异，但托伐普坦并不增加尿钠的排出［8］。目前的临床研究均是选择血钠水平＜136 mmol/L 的心力衰竭患者，其中48%患者的血钠水平在治疗第4 天恢复正常，15-90 mg/d托伐普坦在初始24 小时可增加2.8-3.5 mmol/L 的血钠水平，而未见严重高钠血症报道［9］。即使在血钠水平正常的患者中使用托伐普坦发生高钠血症的机率也相对较低。我国一项关于托伐普坦的随机对照、双盲多的III 期临床试验证实常规治疗基础上联用托伐普坦15 mg/d 治疗心源性肺水肿后7 天，并未见严重的高钠血症患者。其中纳入托伐普坦组124 例患者中117 例患者血钠水平在正常水平，而与安慰剂对照组相比，7 天的不良事件发生率无统计学差异［10］。因此我国CFDA 批准托伐普坦使用于心力衰竭并未局限于合并低钠血症的患者，但目前仍缺乏长时间使用托伐普坦的安全性及有效性评价。在固定剂量托伐普坦的ACTIV、AQUAMARINE 等研究中，使用托伐普坦后血钠水平恢复正常后继续使用托伐普坦1 个月均未见严重高钠血症报道［11，12］。与之前的研究结果一致，我们发现使用托伐普坦减少低钠血症但不增加高钠血症的发生率。

综上所述，托伐普坦可减少因此对于血钠水平正常的心力衰竭患者显著降低再住院率、NT-proBNP 水平和低钠血症发生率，但不增加肾功能损伤和高钠血症的发生率，提示托伐普坦的临床效果及安全性。