Potocki-Lupski 综合征1例报道并文献复习

吴剑云 钟秋兰 吴玉娇 朱月娥 张敏仪 敖丽云

PTLS 为一罕见病，发病率约为25，000 分之一，该综合征的特点是婴儿低张力、喂养不良、认知障碍、心血管异常、语言障碍和行为障碍，遗传方式为常染色体显性遗传，大多数受试者为新发生的复制［1］。PTLS 由染色体17p11.2的微重复引起的，通常长度为3.7 Mb。具有广泛的临床表达性，没有特异性的临床表现［2］。由于本病缺乏特异性表现，早期临床确诊比较困难。本文回顾性分析1 例经分子遗传学确诊的PTLS 患儿的临床资料，并复习相关文献，以期提高对此病的认识。

1 病例资料

1.1 病史及检查患儿男，11+个月，系G3P2，孕39+4 周剖宫产，出生体重3.15 kg，身长50 cm，头围34 cm，右手拇指多指，左手拇指并指畸形，生后有喂养困难史。2-个月时每次吃奶30 ml-60 ml，每次吃奶时间30-60 分钟，日总奶量250 ml-300 ml，肌张力弱，反应稍差，睡眠时间多；2+个月抬头能力差；3 个月大时只有4.0 kg，在7+个月大的时候，还不能在没有支撑的情况下坐稳；11+个月时会坐、会爬，每次吃奶50 ml-60 ml，偶尔80-100 ml，每次吃奶时间30-60 分钟，日总奶量400-500 ml。父母非近亲结婚，否认家族遗传病史及类似疾病，患儿有一姐姐健康无异常。查体：体重6.2 kg，身长69.8 cm，头围43 cm。三角脸，眼裂窄，眼睛的外角向下，宽额头和小下巴，眼距宽（图1）。心肺腹无明显异常。检查：头颅MR+DTI+MRS、脑电图、甲状腺彩超无异常；超声心动图提示房间隔过隔血流信号，卵圆孔未闭与房间隔缺损相鉴别；听性脑干反应提示左耳感音神经性耳聋。化验：患儿出生3+个月内多次甲状腺功能检查TSH 增高波动于5.62 μIU/mL-9.11 μIU/mL 之间（4 个月后一直服用优甲乐，TSH 正常）；血糖曾有一过性降低：出生3 天时2.65 mmol/L，2+个月3.24 mmol/L；遗传代谢病串联质谱筛查未见特殊代谢产物异常升高。患儿3+个月时予罕见病专项全外显子组测序检测，5 个月时予口咽部吞咽困难等康复治疗。

图1

1.2 基因检测（1）检测项目：罕见病专项全外显子组测序检测（三人家系）。（2）检测技术：对受检者基因组DNA进行全外显子组捕获和测序。（3）分析内容：基于二代测序数据进行单核苷酸变异、小片段插入缺失变异和大片段拷贝数变异分析。（4）检测结论：检测到可以解释受检者表型的致病变异。

基因测序数据分析结果提示其基因组DNA 中17P11.2区域存在约3.74Mb 的拷贝数重复变异。该拷贝数重复区域主要包含受检者基因组DNA 上RAI1，FLCN，ALDH3A2等功能基因。该拷贝数重复区域包含17p11.2recurrent（SMS/PLS）region（includes RAI1）（ISCA-37418），为ClinGen 已知的三倍剂量敏感区域（PMID：17357070，20188345等）。该拷贝数重复变异与Potocki-Lupski 综合征（Potocki-Lupski Syndrome；PTLS）［MIM：610883］相关。父母样本经NGS 测序均未见相应拷贝数重复区域的变异，提示该变异可能为新发变异。

2 讨 论

PTLS 是一种非常罕见的染色体异常，由17 号染色体短臂部分重复（17p11.2 微重复）引起。PTLS 首次报道于2007 年，尽管第一例被描述的病例似乎是在1996 年。该病的命名与描述它的两位研究人员Lorraine Potocki 和James R.Lupski 有关［3］。医学文献中报道的PTLS 患者不到100 人［4］。该综合征大多数为散发病例，少数为家族遗传［5］。本例患儿父母样本经NGS 测序均未见相应拷贝数重复区域的变异，提示该变异可能为新发变异。

PTLS 以认知、行为和医学表现为特征。在认知方面，大多数人表现为发育迟缓，后来符合中度智力障碍的标准。在行为上，可能会出现注意力、多动症、退缩和焦虑问题；有些人符合自闭症谱系障碍的标准。医学上，肌张力低下、口咽吞咽困难导致生长迟缓、先天性心脏病、与生长激素缺乏相关的低血糖和轻度畸形面部特征。医学表现可获得婴儿期PTLS 的识别；但对只有行为和认知表现的患儿可能在童年后期才被发现。PTLS 的发育障碍从轻度到重度不等，其临床表现变化很大，特别是在认知水平和行为表型方面［6］。本例患儿特殊面容，肌张力低下、喂养困难导致生长迟缓等表现均符合PTLS 的临床特征，并通过这些早期症状于4+个月时经NGS 测序确诊。该患儿尚小，在认知和行为异常方面，有待进一步观察和评估。

Franciskovich R［4］对37 例PTLS 患者进行 队列性回顾性分析，以调查身材矮小的病因：大约25%（9/37）的PTLS患者身材矮小。其中两名有明确的生长激素缺乏症，另外三名身材矮小且无生长激素缺乏症记录的患者，接受了生长激素治疗，线性生长得到改善。早期识别生长激素缺乏症可以促进患儿的潜在治疗效果，包括肌肉骨骼的线性生长以及低血糖情况下认知的发展。本例患儿亦存在身材矮小，出生2+个月内血糖曾有一过性降低。还需定期监测评估患儿生长发育情况，包括接受生长激素评估或提供生长激素治疗。PTLS 的鉴别诊断包括Smith-Magenis 综合征（SMS）、唐氏综合征、Williams 综合征、短指智力缺陷综合征（del 2q37）、Prader-Willi 综合征或Sotos 综合征。需要排除的第一种情况是SMS，这是一种罕见的综合征，具有类似的临床表现，且涉及17 号染色体（RAI1 基因缺失或突变）。PTLS 和SMS 的发生都是因为一个非等位基因同源重组缺陷，涉及17p11.2 染色体区域的1.3Mb-3.7 Mb，其中发现了RAI1 基因［3］。RAI1 是两种综合征的主要表型特征的剂量敏感基因，PTLS 和SMS 都表现为非特异性发育迟缓、语言障碍和智力残疾等，PTLS 的表现较SMS 轻［7］。国内有研究认为染色体17p11.2 缺失/重复是中国发育迟缓患者中较为常见的基因组疾病［8］。

对于患有PTLS 的患儿没有特定的治疗方法。每个患儿都将受益于适合他需要的个性化治疗，包括语言治疗，物理治疗，行为和交流治疗，或不同的专业教育服务。在这种情况下，遗传建议是必不可少的［4］。对患儿的处理涉及到多学科的照护及今后的常规监测评估［2］。本例患儿通过早期吞咽、喂养和运动等综合康复治疗而得到改善，11+个月时会坐、会爬，现仍在康复治疗中。

综上所述，PTLS 的临床表型无特异，很难进行明确的临床诊断，及时行NGS 全外显子组测序技术以早期明确诊断，有助于及时进行发育干预和医学治疗，最终改善临床结果。