幽门螺杆菌根除率的影响因素

朱明飞 黄艳芳

自1983年幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)被发现至今的30 余年来,各国专家学者对这一革兰阴性菌的认识不断深入,从我国1999 年海南共识、2003 年桐城共识、2007 年庐山共识、2012 年井冈山共识［1］、2017 年杭州共识［2］到国外近几年的京都全球共识［3］、Maastricht V 共识［4］等的相继出台可以看出,Hp 治疗已越来越受到各国学者的重视。究其原因不仅因为Hp感染是慢性胃炎、消化性溃疡等疾病的主要致病因素,更重要的是因其长期慢性感染可导致胃癌,根除Hp 可显著降低胃癌的发生风险［5］。且有研究显示,Hp 感染可能是结直肠癌发生发展的危险因素［6］。然而随着Hp 根除率的不断下降,根除治疗难度日益增大,有效治疗Hp 感染面临着挑战。本文就影响Hp 根除率的主要因素作一综述,旨在为临床Hp 感染的处理策略提供参考。

1 Hp 菌株不同对根除率的影响

1.1 Hp 菌株对抗生素的耐药性 目前根除Hp 治疗应用的抗生素主要有6 种：克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑、阿莫西林、呋喃唑酮和四环素,其中前三者耐药率普遍较高,后三者耐药率仍较低［2］。Hp 对抗生素耐药是导致治疗失败的最主要原因。

由于近年来流行日益广泛的支原体、衣原体等感染大量应用红霉素、阿奇霉素等大环内酯类抗生素,使得病原菌对大环内酯类抗生素耐药现象较为严重,克拉霉素与其他大环内酯类抗生素存在交叉耐药,目前某些地区Hp 对克拉霉素耐药率已高达80%［7］。Hp对克拉霉素耐药机制主要为,发生耐药的Hp 菌株23S rRNA V 区发生了A2142G、A2143G 等点突变［8,9］,导致核糖体的构象改变,使克拉霉素结合位点也随之发生改变,进而使克拉霉素与Hp亲和力减弱,使得克拉霉素不能发挥阻止Hp 蛋白质合成的作用,最终产生耐药。

针对喹诺酮类药物左氧氟沙星广泛应用于呼吸及泌尿生殖系统感染等疾病的治疗,可能是Hp 对其产生继发性耐药的原因之一。Hp 对左氧氟沙星耐药的机制主要为GyrA 基因中喹诺酮类耐药决定区(QRDR)第87 位、第91 位氨基酸发生置换,致其编码的A 亚基的氨基酸序列发生改变,从而引起DNA 回旋酶空间构象发生改变,使左氧氟沙星不能与DNA 回旋酶结合,从而导致耐药。

由于甲硝唑价格低廉,在基层医院被广泛应用于口腔科、妇科及腹腔等疾病治疗,从而导致目前甲硝唑耐药现象颇为严重。Hp 对甲硝唑的耐药机制主要为,Hp 菌株编码硝基还原酶的RdxA 基因和FrxA 基因发生突变,导致Hp 将硝基咪唑还原成具有杀菌活性的亚硝基衍生物的能力减弱,使得甲硝唑不能发挥杀菌作用,从而导致Hp 对甲硝唑耐药的产生。有研究表明［10,11］,低水平耐药菌株只出现FrxA 基因突变,而无RdxA 基因的改变；中等水平耐药菌株出现单独的RdxA 基因突变,而无FrxA 基因的改变；RdxA 基因和FrxA 基因同时突变才会引起Hp 菌株的高水平耐药。在“第五次全国Hp 感染处理共识报告”［2］中推荐将甲硝唑剂量增加到1600 mg/d,增加剂量能够克服低水平耐药,但对于中高水平耐药菌株而言该方法并不能奏效。目前我国尚缺乏对高水平耐药菌株分布的研究,因此,对所有的Hp 感染患者均增加剂量并不合理,有必要进行快速、准确的耐药基因检测以更好的指导抗生素的选择,提高根除率。

1.2 Hp 菌株分型对根除率的影响 Hp 菌株根据表达的毒力因子不同可分为Ⅰ型、Ⅱ型及中间型。有研究表明［12］,细胞毒素相关蛋白A(CagA)阴性可增加抗生素的耐药性,CagA 阴性可能是抗生素耐药的一个危险因素。Suzuki 等［13］于2006 年进行的Meta 分析表明,CagA 蛋白与Hp 根除率有关,CagA 阳性者根除率高于CagA 阴性者,CagA 蛋白可作为预测根除治疗效果的指标。分析原因可能为：CagA 阳性的Hp 菌株引起胃黏膜的炎症反应更重,局部血流量增加,从而使抗生素在局部达到较高浓度,有利于Hp 的根除；另一方面,CagA 阳性Hp 菌株比阴性菌株增殖速度更快,抗生素对增殖活跃的菌株更敏感。

1.3 Hp感染密度及超基准值(delta over baseline,DOB)对根除率的影响 尿素呼气试验是利用Hp 含有尿素酶的原理进行Hp 感染检测的一种方法,其DOB 可反映胃内总尿素酶活性。有研究发现［14］,Hp 根除率与尿素酶活性密切相关,即Hp 根除率随尿素酶活性的升高而降低。并且有研究报道［15］,Hp 根除率还与菌株定植密度有关,即密度越高,根除率越低。且Cho等［16］已研究证实,反映尿素酶活性的DOB 与Hp 密度存在相关性,Hp 菌株密度越高,DOB 越大。因此,DOB 可间接反映Hp 密度及预测根除率。推测可能原因为,DOB 越大Hp 菌株定植密度越高,使得一部分Hp 菌株产生接种物效应,形成一层生物被膜,从而另一部分Hp 菌株不能与抗生素有效接触,降低抗生素疗效,降低根除率；另外,大量的Hp 负荷会产生表型耐药菌株,停用抗生素后表型耐药菌株再次复苏,从而导致Hp 根除失败［17］。

2 宿主差异对Hp 根除率的影响

2.1 宿主CYP2C19 基因多态性对Hp 根除率的影响 目前根除Hp 常用的质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)主要有5种,分别为第一代的兰索拉唑、泮托拉唑及奥美拉唑,第二代的雷贝拉唑及艾司奥美拉唑。其中第一代PPI 经过肝脏细胞色素P450 酶系(cytochrome P450 enzyme system,CYPs)CYP2C19进行代谢,CYP2C19 具有基因多态性,参与药物代谢活性个体差异较大。根据CYP2C19 基因型不同可分为三种代谢类型,即快代谢型、中间代谢型和慢代谢型。其中快代谢型患者体内PPI清除率高,药物代谢快,抑酸作用减弱,抗生素疗效不稳定,影响根除效果。而第二代PPI 主要经过肝内非酶途径代谢,很少经过CYP2C19途径代谢,因而受宿主基因多态性影响较小,即使在快代谢型患者体内也能获得较好的抑酸效果。

西娜等［18］的研究中,168 例Hp 阳性的胃溃疡患者分别给予雷贝拉唑和奥美拉唑四联疗法治疗,发现快代谢型和中间代谢型患者在雷贝拉唑组溃疡治愈率明显高于奥美拉唑组,差异具有统计学意义(P＜0.05),而慢代谢型患者两组间治愈率比较,差异无统计学意义(P＞0.05),并且在Hp根除率方面也得出相同的结论。与吴航海等［19］进行的兰索拉唑和埃索美拉唑(又名艾司奥美拉唑)比较中结论一致。因此在根除Hp 治疗方案中,在无法确定患者基因型时,可首选第二代PPI雷贝拉唑或艾司奥美拉唑以提高根除率,与检查患者CYP2C19 基因多态性相比具有更高的成本-效益比。在第二代PPI 不易获得地区还可通过增加PPI 剂量克服CYP2C19 基因多态性对PPI 类药物代谢的影响［20］。

2.2 烟酒、性别对Hp 根除率的影响 Suzuki 等［21］进行的荟萃分析表明,吸烟者导致根除失败的风险是不吸烟者的1.95 倍,我国的一项大样本研究［22］也显示吸烟导致根除失败的OR 值为1.73,但吸烟并不是根除失败的独立危险因素,同时有研究还发现吸烟患者戒烟以后可提高Hp 根除率。原因可能为吸烟可使交感神经末梢释放去甲肾上腺素增加,同时可通过氧化应激损害一氧化氮(NO)介导的血管舒张引起血管收缩,导致胃部血流减少,到达胃黏膜的药物浓度降低,影响药物疗效；吸烟还可刺激胃酸分泌,引起抗生素疗效下降。

国外有研究报道［23］,饮酒者Hp 根除率高于非饮酒者,与李晓娟等［22］研究结果一致,原因可能为酒精本身的杀菌作用及对Hp 生存环境的影响。

2.3 消化道疾病类型对Hp 根除率的影响 我国有研究报道,消化性溃疡患者Hp 根除率89.8%高于非溃疡性消化不良者的77.8%,差异具有统计学意义(P＜0.05),与国外研究报道［24］一致。原因可能为消化性溃疡等较严重胃部疾病患者所感染菌株为高侵袭性致病菌,繁殖较活跃,对抗生素较敏感；另外胃部炎症反应越重,黏液层破坏越严重,隐藏在黏液层中的Hp 菌株暴露越多及抗生素更易通透过黏液层,更易到达作用部位从而发挥药效,同时炎症反应重,血管通透性增加,有利于药物发挥作用。

2.4 宿主依从性对Hp 根除率的影响 宿主的依从性是影响Hp 根除率的主要因素。李晓娟等［22］在人群干预试验中发现,依从性高者根除率为81.1%,依从不良者仅为53.4%,依从不良者根除失败的风险是依从性高者的4.26倍,95%CI=(2.97,6.12)。依从性差主要表现为药物漏服、剂量不遵医嘱等,造成宿主体内有效药物浓度降低而影响疗效,降低Hp 根除率。

3 环境因素对Hp 根除率的影响

我国一项研究发现农村患者Hp 根除率91.8%高于城市患者的78.9%,差异具有统计学意义(P＜0.05)；城市患者中Hp根除治疗失败的风险是农村患者的3.5倍,95%CI=(1.2,10.2)；且在不同根除方案的对比研究中,A 组方案(阿莫西林+克拉霉素+泮托拉唑)城乡之间的根除率比较差异有统计学意义(P=0.003＜0.05),其余各组方案城乡之间的根除率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。考虑原因可能为城市患者文化水平较高,对疾病健康认识程度较农村患者高,在呼吸系统感染等疾病中大量使用大环内酯类药物,导致在该类人群中大环内酯类药物耐药,而克拉霉素与其他大环内酯类药物存在交叉耐药,使得含克拉霉素的Hp 根除方案在该类人群中根除率降低。因此,在对城乡不同患者进行Hp 根除治疗时应选择不同的根除方案,区别对待,以提高城市患者Hp 根除率。

综上所述,Hp 根除率与宿主、菌株及环境等多种因素相关,Hp 是否能够根除是各种因素共同作用的结果。目前研究提示Hp 对抗生素耐药和宿主依从性是影响根除率的主要原因,临床医生应提高认识,对各危险因素加以控制,从而提高根除率。虽然目前对Hp 的致病机制、诊断及治疗等各方面研究已取得很大进展,但仍有许多问题尚待解决,需要在未来开展更多的基础实验和临床研究不断论证,以更好的指导临床治疗。