幽门螺杆菌感染与动脉粥样硬化关系及相关机制的研究进展

郑洋 任洁

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是引起胃部疾病的常见病原菌,Hp 感染在全球广泛分布,多国感染率达50%［1］。Marshall［2］首次分离培养出Hp 并证实了Hp 感染与消化性溃疡有关。除此之外,研究表明Hp 感染在胃外存在潜在影响因素,包括神经系统、皮肤病学、血液学、心血管、代谢和肝胆疾病等［3］。其中,Hp 感染和心血管疾病的关系引起了研究人员的广泛关注。动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是心血管疾病的主要原因［4］。本文概述了Hp 感染与动脉粥样硬化的关系及相关机制的研究进展。

1 Hp 感染与动脉粥样硬化的关系

大量研究结果表明,Hp 感染与动脉粥样硬化存在关系。Sun 等［5］对1992～2014 年发表的研究进行了系统回顾和meta分析,综合结果显示,Hp感染增加了动脉粥样硬化的风险,尤其在患病早期。Wang 等［6］从台湾2000～2011 年的数据库中随机选择了100 万例患者,通过回顾性研究发现,早期根除Hp后动脉粥样硬化的发生率有下降的趋势,且冠心病和死亡的复合终点显著下降,提示根除Hp 与动脉粥样硬化之间存在正相关。Fang 等［7］对过去一些研究进行了meta 分析,包括了7522 例病例和8311 例对照组,分析结果表明Hp 感染与动脉粥样硬化的风险增加有关,特别是在发展中国家。

2 Hp 感染影响动脉粥样硬化的相关机制

动脉粥样硬化形成的机制主要包括慢性炎症、脂质渗入、内皮损伤及动脉中膜增生等。此外,许多研究表明,高脂血症、糖尿病和糖耐量异常、血浆高同型半胱氨酸等是动脉粥样硬化的主要危险因素［8］。

2.1 Hp 感染与免疫反应和慢性炎症 在动脉粥样硬化的发生和进展中,感染和炎症标志物扮演着举足轻重的角色［9］。慢性感染释放细胞因子,激活白细胞。细胞因子通过其同源受体,以及Toll 样受体(TLR)促进参与动脉粥样硬化发生的细胞的激活。活化的白细胞还可以制备炎症介质,这些介质可以增强病变部位细胞的动脉粥样硬化功能。细胞因子通过白细胞介素-6(IL-6)引起急性期反应,在该反应过程中纤维蛋白原可以增加凝血能力,纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)影响纤维蛋白溶解,从而加速血栓形成,阻碍血栓溶解［10］。

研究发现,Hp 中存在一种分子量为128 kDa 的免疫显性抗原。该分子具有较高的免疫原性和细胞毒性,因此被命名为细胞毒素相关基因A(CagA)抗原。临床试验显示,相关抗体滴度升高与动脉粥样硬化及冠心病患者后续缺血性事件的较高发生率显著相关［11,12］。

Hp 在胃黏膜内可以引起慢性炎症,而炎症的全局性作用可能与动脉粥样硬化的发生机制有关［3］。由于Hp 定植的胃上皮发生了改变,细菌抗原通过病原体识别受体与免疫细胞接触,诱导促炎细胞因子的释放。此外,Hp 的可溶性抗原可以进入循环,从而引起全身免疫反应［13］。Hp 脂多糖(LPS)可能影响Hp 感染时临床结局［14］。TLR4 介导天然免疫,可以识别Hp 细菌壁中的脂多糖,并与之结合,激活胞内信号传导通路,产生多种炎症因子,加重炎症反应,促进粥样斑块的形成［15］。对比Hp 感染患者与未感染患者的血清可观察到,感染患者局部和全身多种炎症因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6 以及脑钠肽(BNP)升高［11,16,17］。患者血清中中性粒细胞与淋巴细胞比率和血小板与淋巴细胞比值升高也提示Hp感染与炎症显著相关［18,19］。Oshima 等［20］的回顾性研究结果表明,慢性Hp 感染可能是日本受试者血清C 反应蛋白(CRP)水平升高的原因,CRP 水平升高作为全身炎症的敏感标志物,支持炎症在动脉粥样硬化发病机制中起重要作用的假设［21］,为Hp 感染和动脉粥样硬化风险增加之间的联系提供了强有力的证据。

另一种被提出的机制是分子模拟,来自Hp 的热休克蛋白60 (Hp-HSP60)可与内源性HSP60 发生交叉反应,引起Th1 淋巴细胞驱动的免疫反应,导致内皮损伤［22］。Okada 等［23］的实验数据强烈表明免疫球蛋白G(IgG)抗Hp-HSP60 Abs 与抗人IgG 抗人HSP60［Hu-HSP60(w)］交叉反应是与动脉粥样硬化相关的独立诊断标志物。在该免疫过程中,T 细胞经内皮迁移增加,启动内膜的炎症过程,抗人HSP60 自身抗体加速并使疾病永久化［24］。一些实验发现,使用Hp-HSP60进行主动免疫或用抗生素根除Hp 的皮下免疫可显著减少动脉粥样硬化的进展［25］。

2.2 Hp 感染与内皮功能障碍 内皮在维持血管稳态中起主要作用,内皮受损可能导致功能完整性失调而引起功能障碍。内皮功能障碍通常导致张力增加,血管壁重塑,血管炎症,血小板粘附和聚集,均可促进动脉粥样硬化的发展［26］。因此,血管内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化发生的早期特征［27］。

Liang 等［28］的临床试验发现,Hp 感染患者颈部血管斑块形成高于非感染人群1.4 倍。其可能机制是Hp 直接侵入血管,加速血管平滑肌细胞或内皮细胞的增殖,促进血栓形成。大量研究显示,Hp 侵入血管与细胞毒素有关。CagA 抗原阳性的Hp 能够产生和释放CagA 毒素,破坏上皮细胞囊泡运输和自噬途径,增加细胞运动性［29］。Xia 等［30］的研究证实了CagA+Hp 感染患者和小鼠的血清中存在含CagA 的外泌体,验证了Hp 感染可能通过外泌体介导的机制损害内皮功能的假设。除CagA 毒素以外,Hp 还能分泌一种形成液泡的细胞毒素(VacA),它与粘附蛋白粘附在表面上皮上,导致液泡化。液泡形成细胞毒素通过线粒体膜的孔隙形成和凋亡诱导宿主细胞死亡［31］。Ki 等［32］的实验发现,心房颤动与VacA 抗体水平升高相关,证实了VacA 毒素能对心血管内皮造成损伤。

除细胞毒素以外,氧化应激也是内皮损伤的重要危险因素。Nazligul 等［33］的研究结果表明,在Hp 感染的患者中,根除治疗可能对氧化应激和髓过氧化物酶活性产生影响,而髓过氧化物酶活性是动脉粥样硬化发病机制中的一个重要生物标志物。

胶原蛋白在维持成熟血管完整性和促进血管生成方面也起着关键作用［34］,胶原蛋白异常增殖可以导致内皮功能障碍。实验发现,Hp 脂多糖的血管内皮细胞在治疗48 h 后重建活力,并且与胶原蛋白Ⅰ释放到培养基中平行［35］。Li 等［36］表明,脂多糖可以导致成纤维细胞中TLR4 途径的激活,TLR4 通过调节核因子κB(NF-κB)途径参与胶原Ⅰ的表达,从而干扰内皮正常功能。

2.3 Hp 感染与血脂异常和肥胖 脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增高,相应载脂蛋白B(ApoB)增高；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)减低、载脂蛋白A(ApoA)降低均被认为是危险因素,但目前最肯定的是LDL-C 的致动脉粥样硬化作用［37］。

Hp 可影响血脂水平［38,39］,Laurila 等［40］的研究证实慢性感染可能以增加动脉粥样硬化风险的方式改变血清脂质谱,Hp-血清学阳性组血脂异常患病率明显高于Hp-血清学阴性组［41］。Hp 感染者TC、TG 水平升高［42,43］。Li 等［44］研究发现Hp 感染患者的LDL-C水平高于未感染的患者,HDL-C 水平低于未感染的患者。可能是由于CagA+Hp 产生的CagA 毒素通过与低密度脂蛋白(LDL)受体结合来抑制LDL 摄取到细胞中,从而引起血清LDL-C 水平升高［45］。上述慢性炎症机制提到Hp 感染时细胞因子TNF-α 会升高,而TNF-α 可以抑制脂蛋白脂肪酶,使脂质从组织中调动［46］,导致血清HDL-C 降低［47］。Hp 感染与HDL-C/TC 比值降低、ApoA 降低和ApoB 升高显著相关［48］。Adachi 等［49］的研究表明,成功根除Hp 可能对脂质代谢产生有利影响,这种治疗导致的血脂水平变化对动脉粥样硬化进展和心血管疾病的发生有抑制作用。

另外,Hp 可以诱导脂质过氧化,使LDL-C 氧化修饰成低密度脂蛋白胆固醇(oxLDL-C)［50］,引起内皮损伤,进而引起动脉粥样硬化的发生发展。

众所周知,体重增加是血脂水平恶化的危险因素［51］。Xu 等［52］对中国人群的横断面研究表明,体质量指数(BMI)与Hp 感染呈显著正相关。Hp 感染可能是肥胖的危险因素之一。以色列的一项235107 例患者的研究表明,在调整了多个协变量后,Hp 阳性与BMI或超重/肥胖呈正相关［53］。与此同时,现在普遍认为肥胖也是动脉粥样硬化的危险因素之一［37］。因此,Hp感染可能通过引起机体BMI 升高或超重/肥胖而直接或间接促进动脉粥样硬化的发生发展。

2.4 Hp 感染与血糖代谢异常 相比于非糖尿病者,糖尿病患者动脉粥样硬化发病率高出数倍,且病变进展迅速［37］。而现有的一些研究发现Hp 感染可以导致糖尿病发病率增加［54］,且二者呈正相关［55］,Hp CagA+菌株可使人易患2 型糖尿病［56］。Jeon 等［57］研究证实,血清Hp 阳性的患者在任何时候都比血清阴性者患糖尿病的可能性高2.7 倍。另外,Hp 感染对葡萄糖稳态失调具有协同作用［54］。Hsieh 等［58］研究发现,Hp 阳性组血清糖化血红蛋白(HbA1c)水平明显升高。与此同时,长期Hp 感染与胰岛素分泌减少具有显著相关性。

近年来的研究认为,胰岛素抵抗(IR)与动脉粥样硬化的发生关系密切［37］。而Hp 感染与IR 水平升高具有相关性［59］。相比于非Hp 感染人群,Hp 感染人群患代谢综合征或IR 的风险高31%［55］。感染可能通过以下几种机制引起胰岛素抵抗：①Hp 与肠道微生物群之间存在持续的串扰,与肠道炎症有关［60］,而肠道微生物的失调在引发肥胖、IR 和其他代谢紊乱方面起着至关重要的作用［61］；②Shiotani 等［62］的研究发现,Hp阳性对照组血浆胃饥饿素(ghrelin)浓度明显低于阴性对照组,而低ghrelin 与2 型糖尿病、胰岛素浓度、胰岛素抵抗和血压升高独立相关［63］；③Hp 的脂多糖可能激活TLR,触发一连串反应,导致促炎分子的释放,干扰葡萄糖和胰岛素的代谢调节,进而产生胰岛素抵抗［64］；④炎症细胞因子可引起胰岛素受体底物(IRS)的磷酸化,进而阻止IRS与胰岛素受体的相互作用,影响胰岛素的功能［65］；⑤氧化应激增加也可能与IR 有关［66］。Dogan 等［67］的研究表明,根除Hp 的治疗对葡萄糖浓度正常的患者的IR 有益。

2.5 Hp 感染与血浆高同型半胱氨酸 作为甲硫氨酸代谢过程中的重要中间产物,高同型半胱氨酸约占动脉粥样硬化总风险的10%［68］。而有些研究发现,Hp感染影响机体血清同型半胱氨酸水平,持续感染可导致同型半胱氨酸升高［69-71］。维生素B12(Vit B12)、叶酸参与同型半胱氨酸的甲基化过程,维生素B6参与同型半胱氨酸的转硫过程。因此,维生素B12、叶酸和维生素B6的缺乏被认为是血清同型半胱氨酸增高的最常见原因［72］。食物中的维生素B12与蛋白结合,经胃酸和胃蛋白酶消化,与蛋白分离,随后依次分别与胃黏膜壁细胞合成的R 蛋白和内因子(IF)结合,参与完成维生素B12的吸收过程［37］。相关研究表明,Hp 感染引起的免疫反应会对胃黏膜造成损伤［73］,从而引起胃蛋白酶原和胃酸产生障碍,进而影响维生素B12的吸收,而维生素B12的缺乏会导致高同型半胱氨酸血症［72］。另外,大量研究表明Hp 感染会影响铁、维生素B12、叶酸、维生素B6及维生素C 的吸收［74,75］,也会引起血浆同型半胱氨酸水平的升高。

综上所述,Hp 感染与动脉粥样硬化有关,Hp 感染可能通过引起机体免疫反应与慢性炎症、内皮功能障碍、血脂异常与肥胖、血糖代谢异常及血浆高同型半胱氨酸等机制促进动脉粥样硬化的发生发展。从本课题目前搜集到的资料来看,Hp 感染引起动脉粥样硬化的机制种类繁多,具体机制尚不十分明确,需要大量大样本纵向随访研究以进一步得到更为准确的结论,从而为动脉粥样硬化的预防、监测与治疗提供一个新思路。