利伐沙班抗凝治疗肝硬化门静脉血栓的疗效分析以及门静脉血栓再通的预测因素

贺业群 姜伟炜 刘一品

滨州医学院烟台附属医院消化内科 山东 烟台 264100

门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)是肝硬化的严重并发症之一，有报道称，早期抗凝治疗可以增加PVT患者的门静脉再通率[1]。既往大量研究[2-4]表明低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)和华法林抗凝治疗PVT患者具有较好的疗效和安全性，但是LMWH需要长期皮下注射，患者依从性差，而华法林需要经常监测国际标准化比值以调整剂量，所以需寻找新型口服抗凝剂解决它们存在的问题。利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，能够抑制凝血因子Xa，阻断凝血酶的产生，抑制凝血酶介导的血小板(platelet ，PLT)活化途径，具有可预测的药代动力学和药效学特性，而且它具有给药简单方便，起效快等优势[5]。但是目前关于应用利伐沙班抗凝治疗肝硬化PVT患者的安全性及有效性的数据相当有限，所以本研究通过对应用利伐沙班抗凝治疗的患者随访3个月和6个月，进一步对利伐沙班抗凝治疗肝硬化PVT的有效性及安全性进行探究。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2017年1月至2021年4月于滨州医学院附属医院消化内科接受治疗的肝硬化PVT患者93名。随访3个月时，利伐沙班抗凝组有1名患者因呕血入院，接受内镜检查，考虑为食管胃底静脉曲张出血(该患者为重度食管静脉曲张，并且发生了PVT进展，出血考虑主要与门静脉高压有关，而与应用利伐沙班抗凝治疗无关)，最终停止应用利伐沙班治疗，其他患者未出现严重出血及其他不良事件，另外，1名患者因价格原因选择了其他药物，2名患者失访；对照组2名患者在随访期间没有进行足够的影像学检查来评估PVT的再通情况。随访6个月时，利伐沙班抗凝组全部患者均完成了抗凝治疗，对照组6名患者因无法联系而失访。通过病案查阅系统获得所有病例。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：经临床、实验室、影像学结果(腹部彩超、CT、MRI)等辅助检查确诊为肝硬化，经门静脉造影、腹部CT或MR等检查确诊为PVT，且临床资料完整。排除标准：肝脏恶性肿瘤；活动性出血；对利伐沙班过敏者；PLT<30×109/L或血液系统疾病；妊娠、哺乳；患有严重心脏疾病、重症感染、严重肾损害(肌酐清除<30 mL/min)等；未规律复查。

1.3 研究方法

1.3.1 临床资料 查看患者病例资料，详细记录纳入患者的基本信息，记录患者出院后随访3个月及6个月门诊、急诊或入院的临床、实验室、腹部超声和CT检查等资料。血栓形成时间是根据既往病史、既往放射学研究和诊断时血栓的放射学特征预估的时间。对所有患者进行肝脏功能Child-Pugh评分及终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分。根据Child-Pugh评分[白蛋白(albumin，ALB)+总胆红素(total bilirubin,TBIL)凝血酶原时间(prothrombin time,PT)延长时间+腹水+肝性脑病]来分级，A级为5～6分，B级为7～9分，C级为10分以上；MELD评分=3.8 ln[胆红素(mg/dL)]+11.2 ln(INR)+9.6 ln[肌酐(mg/dL)]+6.4(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)。

1.3.2 方法 利伐沙班组应用利伐沙班抗凝治疗，药物选择利伐沙班(拜瑞妥)10 mg，每日一次；对照组未给予抗凝治疗。所有纳入研究的患者抗凝前均已完善胃镜检查，而且对于具有静脉曲张破裂出血风险或因出血入院的患者已行套扎或者口服β受体阻滞剂治疗。

1.3.3 疗效评估 根据2020版肝硬化门静脉血栓管理专家共识[6]进行评估：①完全再通，原有血栓完全消失；②部分再通，血栓仅累及PV，血栓面积较前减少>50%或血栓累及多个血管，部分血管血栓消失；③进展，血栓仅累及PV，血栓面积较前增大>30%或既往无血栓的血管新发血栓；④无明显变化，血栓面积≤30%或较前减少<50%。

2 结果

2.1 两组治疗时间3个月相关资料比较 利伐沙班抗凝组的总再通率及部分再通率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；在完全再通率、PVT进展及无明显变化方面两组差异无统计学意义(P>0.05)。对治疗时间3个月两组间的Child-Pugh评分、MELD评分、PLT、谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)、TBIL、ALB、D二聚体、PT进行分析，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 利伐沙班抗凝组与对照组治疗相关资料比较

2.2 两组治疗时间6个月相关资料分析 由表1可见，利伐沙班抗凝组的总再通率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者在PVT进展方面差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者在完全再通率、部分再通率及PVT无明显变化方面差异均无统计学意义(P>0.05)。对治疗时间6个月两组间的Child-Pugh评分、MELD评分、PLT、ALT、TBIL、ALB、D二聚体、PT进行分析，利伐沙班抗凝组患者TBIL低于对照组，PT较对照组延长，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗6个月的患者门静脉总再通率及完全再通率均明显高于3个月(P均<0.05)。

2.3 出血及不良事件 在随访时间为3个月时，利伐沙班抗凝组有1名患者因呕血入院，接受内镜检查，考虑为食管胃底静脉曲张出血(该患者为重度食管静脉曲张，出血主要与门静脉高压有关，而考虑与应用抗凝治疗无关)，最终停止应用利伐沙班治疗。利伐沙班抗凝治疗组和对照组患者的出血率分别为2.6%和0%，两组患者在出血率方面的差异无统计学意义(P>0.05)，抗凝组其他患者及对照组均未出现严重出血及其他不良事件。

2.4 门静脉再通的预测因素 在肝硬化门静脉再通的单因素logistic回归分析中，Child-Pugh评分、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)和利伐沙班抗凝治疗与PVT是否再通相关。Child-Pugh评分与PVT再通负相关；1 g/L≤FIB<2 g/L的肝硬化PVT患者门静脉再通可能性是FIB≥2 g/L患者的3.284倍；利伐沙班抗凝组的肝硬化PVT患者的门静脉再通率是对照组的3.200倍。在多因素logistic回归分析中，只有利伐沙班抗凝治疗是门静脉实现再通的独立预测因素(P<0.05)，见表2、表3。

表2 肝硬化门静脉再通的单因素logistic回归分析

表3 肝硬化门静脉再通的多因素logistic回归分析

应用单因素和多因素logistic回归分析利伐沙班抗凝组门静脉再通的预测因素，门静脉海绵样变性的存在、门静脉完全闭塞、空腹血糖水平、血栓形成时间(≤3个月)和抗凝至诊断PVT时间(≤3个月)与PVT是否再通相关，见表4；血栓形成时间(≤3个月)和抗凝至诊断PVT时间(≤3个月)与门静脉再通呈正相关(P<0.05)，见表5。

表4 利伐沙班抗凝组门静脉再通的单因素logistic回归分析

表5 利伐沙班抗凝组门静脉再通的多因素logistic回归分析

2.5 血栓形成时间联合抗凝至诊断PVT时间对于门静脉再通的预测价值 通过ROC曲线分析血栓形成时间联合诊断PVT至抗凝时间对于门静脉再通的预测价值，结果显示，二者联合预测概率的曲线下面积AUC为0.808，见图1。根据曲线下面积结果分析，二者联合对于门静脉再通有一定的预测价值，见表6。

图1 二者联合指标对肝硬化门静脉再通预测价值的ROC曲线

表6 二者联合指标对于门静脉再通的预测价值

3 讨论

本研究表明利伐沙班抗凝治疗PVT是有效的，既往多项研究[3-7]表明经抗凝治疗后，肝硬化PVT的门静脉再通率可达66%～71%，血栓进展率为5.7%～9%。本研究结果显示，抗凝治疗3个月肝硬化PVT患者的门静脉总再通率为26.3%(10/38)，血栓进展率为2.6%(1/38)，未抗凝治疗的肝硬化PVT患者的门静脉总再通率为8.2%(4/49)，血栓进展率为4.1%(2/49)；抗凝治疗6个月肝硬化PVT患者的门静脉总再通率为63.2%(24/38)，血栓进展率为7.9%(3/38)，未抗凝治疗的肝硬化PVT患者的门静脉总再通率为34.9%(15/43)，血栓进展率为25.6%(11/43)。但本研究结果与既往研究结果之间存在显著的异质性，考虑与研究中纳入的患者基本情况、抗凝药物种类及给药剂量等因素均不相同有关。不过从本研究的结果可以看出，抗凝治疗可以提高门静脉再通率，降低PVT进展率，且未抗凝门静脉自发再通率较低。本研究还发现治疗6个月的患者门静脉总再通率及完全再通率均明显高于3个月，表明抗凝治疗6个月的疗效可能优于3个月。

既往有研究评估了使用NOACs时发生大出血事件的总体风险，Janczak等[8]研究表明,36例接受NOACs治疗的患者中只有2例出现了大出血事件。在VALDIG研究[9]中，258例非肝硬化患者中有2例出现了需要停用NOACs的大出血，而36例肝硬化患者中只有1例出现了大出血的情况。与文献中的其他报道基本一致，本研究中只有利伐沙班抗凝组出现了1例上消化道出血，虽然该患者抗凝前已行套扎及硬化术，但仍然出现了出血而中断治疗，考虑与该患者为重度食管胃底静脉曲张并且发生了PVT进展有关。然而，本研究纳入的肝硬化PVT患者几乎为Child-Pugh A或B级的患者，抗凝组中无C级患者，而且最终随访时间较短，所以抗凝治疗对Child-Pugh C级患者的安全以及长期应用利伐沙班对PVT患者的影响均有待进一步研究验证。本研究随访期间未发现严重出血及不良事件，考虑与抗凝前对有食管胃底静脉曲张破裂出血风险的患者或因静脉曲张出血而入院的患者行套扎或口服β受体阻滞剂治疗有关，降低了门静脉压力，减少了出血的发生。因此，利伐沙班对肝硬化PVT患者是相对安全的。

利伐沙班在肝功能障碍患者中需谨慎使用，中-重度肝损伤可降低利伐沙班清除率，并不同程度地增加其药效学缺陷。有文献[10]报道了DOACs相关肝毒性的病例，所以目前研究几乎仅限于Child-Pugh A级患者应用利伐沙班抗凝治疗，只有少部分研究纳入了Child-Pugh B级患者，对严重肝功能受损(Child-Pugh C级)的患者不建议使用利伐沙班抗凝治疗[11]。本研究纳入的研究对象包含了Child-Pugh A级和B级的患者，研究过程中没有观察到肝毒性，利伐沙班诱导的慢性晚期肝病患者的肝毒性发生率估计为0.1%～1%[12]，考虑与本研究纳入的患者数量相对较少有关，暂不足以证实肝毒性的存在。目前利伐沙班抗凝治疗肝硬化PVT对肝功能影响的研究较少，而且结论也不一致。一项研究[13]表明，应用DOACs抗凝的肝硬化PVT患者的TBIL水平和Child-Pugh评分较前均有所改善，但该研究治疗Child-Pugh B级的PVT患者时应用达比加群，所以最终结果提示抗凝治疗可以改善肝功能，本研究不论是Child-Pugh A级还是B级患者均应用利伐沙班抗凝治疗，最终结果同样提示患者的肝功能有所改善，考虑与本研究纳入的患者肝功能储备好有关，MELD评分基线比较低。张丽等[14]通过回顾性分析，选取应用利伐沙班抗凝治疗的Child-Pugh B级肝硬化PVT患者48名，统计分析得出治疗3个月后抗凝组PLT大于对照组，D二聚体小于对照组，PT长于对照组(P<0.05)，结果提示利伐沙班抗凝治疗能改善凝血功能，但对肝功能无明显影响。本研究发现，抗凝治疗6个月后能降低TIBL水平，延长PT，然而对Child-Pugh评分、PLT、D二聚体的影响没有统计学意义。利伐沙班发挥抗凝作用主要是通过Xa因子将凝血酶原转化为凝血酶，而利伐沙班与其竞争性结合，从而抑制Xa因子，进而抑制凝血酶原活性，最终以剂量-依赖形式延长PT[12]；抗凝组的TBIL低于对照组，说明抗凝治疗增加了PVT再通率，此时门静脉流量增加，肝功能较前有所改善。本研究的经验表明，利伐沙班的使用可以扩展到Child-Pugh A级和B级患者。

临床中关于研究PVT再通的预测因素的文献较少，Rodriguez等[15]研究表明，肝硬化的严重程度，PVT闭塞程度、血栓形成时间、抗凝距诊断时间、抗凝药物剂量是PVT再通的预测因素，该研究纳入了65名患者，全部患者给予低分子肝素抗凝治疗，多因素logistic回归分析表明Child-Pugh B-C级、门静脉完全闭塞、血栓形成时间>6个月、诊断至抗凝开始的时间>6个月的患者PVT较难再通。一项纳入了64名接受那曲肝素钙抗凝治疗患者的前瞻性研究[16]表明，D二聚体<2 ng/mL的患者抗凝后再通的可能性为D二聚体>2 ng/mL患者的4.821倍。本研究对应用利伐沙班抗凝及对照组患者同时进行单因素及多因素logistic回归分析，结果显示肝硬化PVT患者门静脉再通的预测因素为Child-Pugh评分、FIB和利伐沙班抗凝治疗。单因素分析表明Child-Pugh评分与PVT再通负相关，这与以上研究结果一致。与以往研究结果不同的是，本研究未发现D二聚体与PVT再通的相关性，可能因为本研究样本量少，所以在结果上有一定的差异，还需进一步扩大样本量。但是本研究首次发现了FIB对PVT再通的预测价值。FIB是一种由肝细胞合成和分泌的糖蛋白，参与凝血和止血，临床上可用于深静脉血栓的诊断[17]。本研究结果表明1 g/L≤FIB<2 g/L的肝硬化PVT患者门静脉再通可能性是FIB≥2 g/L患者的3.284倍。虽然FIB在多因素logistic回归分析中无统计学意义，却可以提示较低的FIB水平可能对预测PVT再通的价值更高。该发现主要的临床实践意义为对1 g/L≤FIB<2 g/L的肝硬化PVT患者，当排除抗凝禁忌后，积极给予抗凝治疗可能会实现较高的门静脉再通率。

利伐沙班抗凝治疗在单因素及多因素logistic回归分析中的结果均有统计学意义，单因素logistic回归分析提示利伐沙班抗凝组的肝硬化PVT患者的门静脉再通率是对照组的3.200倍。多因素logistic回归分析提示利伐沙班抗凝组的肝硬化PVT患者的门静脉再通率是对照组的2.815倍。由此得出，利伐沙班抗凝治疗是十分必要的。本研究继续对接受利伐沙班抗凝治疗的患者进行了单因素和多因素logistic回归分析，单因素logistic回归分析结果表明，正常的空腹血糖水平、未合并门静脉海绵样变性、非完全闭塞性PVT、发现血栓形成时间越短以及越早开始抗凝，PVT再通的几率高。在多因素logistic回归分析中，只有血栓形成时间(≤3个月)和诊断PVT至抗凝时间(≤3个月)与门静脉再通相关，为进一步比较血栓形成时间和诊断PVT至抗凝时间对于肝硬化PVT再通的预测价值，绘制了ROC曲线，结果显示，二者联合的曲线下面积AUC为0.808。根据曲线下面积结果分析，二者联合对预测PVT再通有一定的诊断价值。本文研究发现3个月内发现血栓形成以及诊断PVT后3个月内开始抗凝的再通率更高，与既往结果基本符合，尽管本研究中预估血栓形成时间和开始抗凝的时间与既往研究都存在差异，但这些结果都提示了尽早诊断并开始抗凝可以实现更高的门静脉再通率。

综上，利伐沙班抗凝治疗肝硬化PVT患者安全有效，能改善患者的肝功能，并且血栓形成时间和抗凝开始时间两者联合对肝硬化PVT再通有一定的预测价值。肝硬化PVT患者应尽量早期诊断，早期抗凝。