血糖波动对绝经后女性2型糖尿病患者骨密度的影响

曹永红 章容 叶军 刘燕 张苏皖 邹玲玲 史尔兰 王珍珍 戴武

(安徽医科大学附属合肥医院(合肥市第二人民医院)内分泌科，安徽 合肥 230011)

糖尿病性骨质疏松(DOP)是一种继发性骨质疏松，是糖尿病患者致残率最高的疾病之一,也是糖尿病引起骨骼系统严重慢性并发症的主要原因〔1〕。既往研究认为，2 型糖尿病(T2DM)慢性并发症发生的原因是由于长期慢性高血糖造成的，但近年来研究发现，波动性高血糖较慢性持续性高血糖更易导致糖尿病慢性并发症的发生和发展。但对于血糖波动和DOP之间关系的研究，国内外报道甚少。研究显示绝经后女性和T2DM均是骨质疏松的危险因素〔2〕，本课题拟通过研究血糖波动对T2DM绝经后女性骨密度(BMD)和骨代谢标志物的影响，探讨其影响骨代谢的可能机制。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取206例于2018年6月至2019年10月在合肥市第二人民医院内分泌科住院的女性绝经后 T2DM患者。按照世界卫生组织(WHO)骨质疏松诊断标准，依据双能X线骨密度测量仪(DXA)测定的BMD T值将所有患者分为3组，分别为骨量正常组(69例，T值>-1.0 SD)、骨量减少组(73 例，-2.5 SD≤T值≤-1.0 SD)和骨质疏松组(64 例，T值<-2.5 SD)。 纳入标准：所有研究对象符合WHO关于糖尿病和骨质疏松诊断标准；均为绝经后女性患者。排除标准:①1型糖尿病及特殊类型糖尿病患者；②合并糖尿病急性并发症患者；③有结缔组织疾病、恶性肿瘤及其他内分泌代谢性疾病等影响骨代谢的疾病；④服用任何影响骨代谢相关药物和激素类药物患者。本研究告知受试者整个试验的目的、性质及可能存在的不良反应，签署知情同意书，并由医院伦理委员会批准。

1.2一般资料的采集 统计所有患者的年龄、绝经年限、糖尿病病程、身高、体重，计算体重指数(BMI)。隔夜空腹8 h抽血化验空腹血糖(FPG)、血脂、尿酸、甲状腺功能、糖化血红蛋白(HbA1c)等常规检测，同时完善骨代谢相关指标检测如甲状旁腺素(PTH)、血钙、血磷、碱性磷酸酶(ALP)、维生素(V)D和骨转化标志物Ⅰ型胶原氨基延长肽(PⅠNP)、β胶原降解产物(β-CTX)、骨钙素(OC)。

1.3BMD测量 所有研究对象行DXA(美国NORLAND)检测腰椎、髋部BMD检测，根据T值分组。

1.4动态血糖监测 采用美敦力回顾式血糖监测系统iPro2对所有患者进行连续72 h的血糖监测。由iPro2获得以下数据:24 h平均血糖水平(MBG)、平均血糖波动幅度(MAGE)、血糖水平标准差(SDBG)和血糖变异系数(CV)。

1.5统计学分析 采用SPSS21.0软件进行Kolmogorov-Smirnov检验、方差分析或秩和检验(Kruskal-Wallis检验)，组间数据比较采用LSD-t检验或Mann-Whitney 检验。

2 结 果

2.1各组间一般资料比较 绝经后女性T2DM患者中骨质疏松的患病率达31.1%。各组间糖尿病病程、血脂、尿酸、甲状腺功能、C肽、尿白蛋白/肌酐(A/C)、FPG、HbA1c等相比均无统计学差异(P>0.05)；3组间年龄、BMI、腰椎及髋部BMD、绝经年限均有统计学差异(P<0.01)；两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2各组间骨代谢相关指标分析 3组间ALP、PTH、VD、PⅠNP、OC无统计学差异(P>0.05)，其中OC水平在骨质疏松组和骨量减少组较骨量正常组有降低趋势，但无统计学意义(P>0.05)。骨质疏松组血钙、血磷及β-CTX水平与骨量正常组比较具有显著差异(P<0.05)，但骨量减少组与骨量正常组相比差异无统计学差异(P>0.05)。见表2。

2.3各组间血糖波动指标与BMD的关系 与骨量正常组相比，骨量减少组和骨质疏松组的MBG值均无统计学差异(P>0.05)，且CV、MAGE、SDBG在骨量减少组和骨量正常组间亦无统计学差异；但与骨量正常组相比，骨质疏松组的CV、MAGE和SDBG均显著升高(P<0.05)。见表3。

表3 各组间血糖波动指标与BMD的关系〔M(Q1，Q3)〕

2.4血糖波动及其他指标与腰椎BMD的相关性分析 绝经后女性T2DM者的腰椎BMD与年龄、绝经年限、CV、MAGE、SDBG呈负相关(r=-0.333、-0.304、-0.139、-0.142、-0.146，P=0.000、0.000、0.046、0.041、0.036)；与BMI呈正相关(r=0.284，P=0.000)。

2.5血糖波动及其他指标与髋部BMD的相关性分析 绝经后女性2 型糖尿病者的腰椎BMD与年龄、绝经年限呈负相关(r=-0.356、-0.310，均P=0.000)；与BMI呈正相关(r=0.174，P=0.012)；与CV、MAGE、SDBG无显著相关性(r=-0.107、-0.093、-0.102，P=0.126、0.184、0.145)。

3 讨 论

多种因素参与绝经后女性T2DM患者骨质疏松的发生，既往研究证实年龄、绝经年限是骨质疏松发生骨折的高危因素，BMD与BMI呈正相关〔3，4〕。

研究显示持续的高血糖会对成骨细胞和破骨细胞造成影响。Garcia-Hernandez等〔5〕研究发现高浓度葡萄糖可通过增加NF-κB受体活化因子配体(RANKL)mRNA表达和降低OC mRNA水平，使得骨矿物质量下降，从而改变成骨细胞的生物矿化过程。另外高血糖可通过糖基化终末产物(AGEs)促使骨吸收因子 TNF-α、IL-6的合成与分泌，增强破骨细胞活性，促进骨吸收〔6〕。目前P1NP 和OC是公认的反映骨形成的标志物，β-CTX是骨吸收的标志物。本研究提示绝经后女性T2DM患者骨质疏松发生的原因可能于骨钙丢失、骨矿化障碍，破骨细胞活性增强、骨吸收亢进有关。最近国内有研究发现抑制骨吸收的药物降钙素联合骨化三醇对糖尿病合并骨质疏松的患者疗效显著,可有效降低β-CTX水平改善骨代谢〔7〕，提示糖尿病患者骨质疏松的发生与骨吸收增强有关。

血糖的波动性是指个体在一定时间内血糖波动的情况，代表血糖的稳定性，是独立于 HbA1c 和高血糖以外代表糖尿病患者血糖控制情况的重要指标。Chiang等〔8〕首次提出空腹血糖变异性(FPG-CV)作为老年T2DM患者髋部骨折的预测指标，证明了葡萄糖稳定性对老年T2DM患者骨折预防的重要性。国外Del-Guerra等〔9〕研究证实波动性高血糖导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌显著减少，加速胰岛β细胞的损伤及凋亡，最终导致胰岛分泌功能障碍。本研究结果提示相对于慢性持续高血糖来说，波动性高血糖更易导致绝经后女性发生骨质疏松。此外，进一步分析还发现血糖波动相关指标与髋部BMD无明显相关性，与腰椎骨密度呈负相关，但相关系数较低，分析原因可能与本研究入组病例数较少有关。至于波动性高血糖较持续性高血糖为何会加重骨质疏松的发生目前病因尚不明确。有研究显示波动性高血糖加重氧化应激水平〔10〕，氧化应激可增加血管内皮细胞的硬化，抑制骨细胞的分化〔11〕。此外，自由基已被证明对体外破骨细胞生成和骨吸收有影响〔12〕，氧化应激对于BMD的降低具有十分重要的作用〔13〕,这些研究均表明由于氧化应激的影响，葡萄糖水平的波动可能导致BMD的降低，进一步突出了稳定的高葡萄糖水平和波动性高血糖之间的差异。

综上，临床上治疗存在骨质疏松风险的糖尿病患者时，更需关注其血糖波动情况，做到精细降糖、平稳降糖，优先选择可减少血糖波动的药物，对DOP患者进行早期防治及干预，从而延缓DOP的发生和发展，提高其生活质量。