应激性高血糖与脑卒中关系的研究进展

李 娟，王永乐，刘亭亭，牛小媛

急性应激性高血糖(stress hyperglycemia，SH)是继发于神经激素紊乱和脑卒中等危重疾病期间炎症的相对一过性血糖升高[1]。应激性或入院时的高血糖在急性脑卒中病人中很常见。目前已有多项研究报道应激性高血糖会增加急性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)复发风险[2-3]，并且可能会导致急性脑卒中预后不良[4-6]。也有少数研究认为应激性高血糖似乎与不良结局的风险没有直接关系，可能与应激性高血糖病人本身发病时具有更高的神经功能缺损症状有关[7]。研究人群和应激性高血糖的诊断标准不同可能导致这些研究结果的差异。目前，关于应激性高血糖和脑卒中复发风险之间的研究并不多，二者之间研究结果尚不明确。综述应激性高血糖与脑卒中的研究进展，探讨应激性高血糖影响脑卒中的机制及可能的治疗方案。

1 应激性高血糖与脑卒中的相关研究

目前关于应激性高血糖和脑卒中关系的研究不少。CHANCE最新发表的研究证实，与既往有糖尿病脑卒中病人相比，新诊断的糖尿病和应激性高血糖脑卒中病人具有更高的脑卒中复发风险[2]。有研究与CHANCE研究持同样观点，得出应激性高血糖(通过葡萄糖/糖化血红蛋白比值测量)与急性缺血性脑卒中不伴糖尿病病人脑卒中复发和全因死亡的风险增加有关[5]。另外一项研究也发现入院时的应激性高血糖与轻度缺血性脑卒中病人新发脑卒中风险的增加有关[3]。有研究认为，合并糖尿病的脑卒中病人在应激性高血糖情况下可能预后不良，住院死亡率增加[4]。也有研究认为无糖尿病伴脑卒中后高血糖的缺血性脑卒中病人的功能结局较差[8-9]。一项纳入31项研究的荟萃分析结果显示，既往无糖尿病脑卒中病人30 d的死亡率风险比既往有糖尿病脑卒中病人高[10]。2015年的一项研究对比了既往有无糖尿病的应激性高血糖急性脑卒中病人，得出应激性高血糖与脑卒中的高死亡率相关，在既往无糖尿病脑卒中病人中，高血糖危害更大，不管既往有无糖尿病，两组死亡率差异无统计学意义，仅是在既往无糖尿病组中，预测脑卒中死亡率的血糖阈值更低，正常的血糖值即是无糖尿病急性脑卒中病人死亡率的最佳临界值[6]。也有研究持不同观点，认为应激性高血糖似乎与不良结局的风险没有直接关系，可能与应激性高血糖病人本身发病时具有更高的神经功能缺损症状有关[7]。从以上研究中可以看出，关于应激性高血糖与脑卒中的关系尚无定论，表1列举了几项具有代表性的研究，分析可见：①应激性高血糖的诊断标准在不同研究中差异很大，目前没有具体的指南定义应激性高血糖，许多研究都使用入院时随机抽取血液标本的血糖水平来确定应激性高血糖；②大多数研究没有具体说明是测量全血还是血浆血糖；③在急性疾病期间检测到的高血糖也可能是潜在的或早期的2型糖尿病的第1个临床证据；④各项研究纳入人群不同，定义的临床结局不同，导致得出的结论不一致。总的来说，大部分研究认为应激性高血糖会增加脑卒中复发风险，并且会导致脑卒中预后不良，少部分研究认为无直接关系。

表1 应激性高血糖与脑卒中关系的研究总结

2 机 制

脑卒中引起高血糖的生理反应是复杂的，目前发病机制尚不清楚。脑卒中急性期的全身性应激反应导致应激性高血糖，这是由多种病理生理途径介导的，如下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活和儿茶酚胺、皮质醇和胰高血糖素的产生增加，这些都促进了糖异生、蛋白分解、脂解和胰岛素抵抗。应激反应导致几种细胞因子的释放，如肿瘤坏死因子、白细胞介素1和白细胞介素6，这反过来又增强了全身应激反应和胰岛素抵抗[12-14]。急性高血糖可通过氧化机制增加循环细胞因子浓度[15]，彼此之间形成恶性循环，导致血糖进一步升高。交感神经系统过度激活和促炎细胞因子的过度产生也是应激性高血糖发生的关键一环[16-18]。应激反应的激活程度和高血糖的严重程度与应激源的强度有关。有研究发现脑卒中大鼠表现出组织铬稳态紊乱，并通过尿液排泄出现净丢失，血糖随铬流失而升高[13]。相对上升的较高的血糖代表了对急性炎症事件和神经激素更大的反应，以及代表了炎性因子和血管收缩因子的释放，应激性高血糖是由神经激素紊乱和炎症反应引起的危重疾病风险相对较高的高血糖，应激性高血糖介导的这种炎症和神经内分泌紊乱比糖尿病相关的慢性高血糖要严重得多[19]。与慢性持续性高血糖相比，血糖波动对氧化应激有更特异的显著影响，并损害内皮功能[20-21]。由于糖尿病病人对高血糖的慢性适应，因此，他们对血糖水平的变化更耐受。表明急性血糖升高可能比慢性高血糖在脑卒中病理生理学上更有害，值得进一步研究。慢性高血糖和脑卒中时急性高血糖是否以相似或不同的途径影响预后也尚不清楚。未来实验研究的主要目标应该是从确定准确的药理靶点的角度出发，找出急性缺血性脑卒中高血糖最有意义的影响途径。

应激性高血糖影响脑卒中预后机制尚不明确，目前普遍认为可能是以下几种机制：一部分研究认为无显著影响。无糖尿病的缺血性脑卒中病人的血糖水平与初始NIHSS评分无明显相关性，可能血糖水平对缺血半暗带无影响[8]。一项研究表明，血糖对大鼠大脑中动脉闭塞后大脑半球肿胀量或梗死面积没有影响[22]。一部分研究认为应激性高血糖可导致脑卒中预后不良。有研究认为入院时高血糖对再通评分良好的病人的缺血半暗带有影响[23]。高血糖可能直接对缺血半暗带造成神经毒性，导致更多神经元受损和无法存活[24]。高血糖可能会损害血脑屏障的完整性和功能[25]。血脑屏障通透性的增加可能会进一步加重水肿和提高梗死的出血转化率[26]，确实有研究证明应激性高血糖与急性脑卒中出血转化风险增高有关[27-29]。另外入院后高血糖可能与脑卒中后感染相关，这是一种进一步影响非糖尿病病人预后的有害并发症[30]。高血糖还可能诱导血小板聚集，先前的研究表明，高血糖对血小板功能存在有害影响[31]。持续性高血糖是脑梗死面积扩大的独立危险因素[32]。在紧急入院期间测量的血糖可预测随后发生2型糖尿病的风险，血糖水平升高的病人死亡率也增加1.5倍[33]。

3 治 疗

应激性高血糖可能是预测脑卒中严重程度的有效指标，这也说明应激性高血糖是改善脑卒中预后的潜在治疗目标，但降低血糖治疗是否能改善急性缺血性脑卒中病人的预后还存在疑问。

在SHINE实验中，急性脑卒中病人被分为标准胰岛素治疗组和强化胰岛素治疗组，两组预后比较差异无统计学意义，但强化治疗组出现了严重的低血糖事件[34]。一项多中心随机对照试验在严格控制无糖尿病病人入院时24 h内的高血糖后，发现90 d死亡率无明显降低[35]。采用胰岛素严格控制脑卒中期间病人的血糖并不能改善结果，也不能降低急性缺血性脑卒中病人的死亡率，但会增加低血糖的风险[36]。维持血糖<6.1 mmol/L与低血糖风险增加4～9倍相关[37]。但指南鼓励对血糖控制在10 mmol/L以上的糖尿病病人进行介入性血糖管理[38]。高血糖的早期血糖管理建议在急性脑卒中后第1小时开始(最好在12 h内)，持续超过48 h，并达到7.8～10.0 mmol/L的血糖水平[39-40]。治疗的目的应该是限制血糖水平的波动。糖尿病病人和应激性高血糖病人可能需要不同的治疗策略和不同的血糖目标。另外有研究证明水合疗法(补液)可能改善慢性高血糖病人脑卒中后的神经功能恶化[41]。有研究结果提示，组织铬动员和尿液排泄可能是脑卒中相关性高血糖的机制之一，因此，补充铬可能会改善脑卒中预后[13]。应激性高血糖影响非糖尿病出血性脑卒中病人的长期预后，在应激性高血糖病人中，强化康复可促进脑卒中后的功能改善[42]。对于应激性高血糖脑卒中病人的治疗还没有明确的指南建议，未来研究应致力于血糖的控制水平及其他可能改善脑卒中预后的治疗方案。

4 小 结

大部分研究均认为脑卒中期间的应激性高血糖会增加脑卒中复发风险及导致脑卒中预后不良。对于既往有无糖尿病的应激性高血糖的脑卒中病人可能存在不同的发病机制，二者对脑卒中预后影响也不同，可能治疗方案也不同。未来的研究应根据应激性高血糖影响脑卒中预后的机制，进一步探索治疗应激性高血糖的可能靶点，探索更好的血糖控制水平。