尼可地尔治疗微血管性心绞痛的临床疗效及对血管内皮功能的影响

邓荣花

由于社会人口的老龄化及精细食物的摄入，冠心病的发病率逐年升高，成为影响人类健康的重要疾病之一[1]，而心肌缺血是冠心病的主要原因，其主要机制包括动脉粥样硬化所致的心脏病和冠状动脉的大血管痉挛，第3种潜在的机制是冠状动脉微循环障碍引起的心肌缺血[2]。对冠状动脉粥样硬化导致管腔狭窄严重的病人，临床上多采取经皮冠状动脉介入治疗，介入手术可解除冠状动脉狭窄或阻塞，恢复前向血流，改善心肌灌注，使心肌缺血面积减小[3]，治疗效果比较满意。但临床上心外膜冠状动脉狭窄<20%的病人，亦即非阻塞性冠心病病人，在心绞痛的发病中也有相当高的比例，这种心绞痛也称为微血管性心绞痛。微血管病变可广泛存在于高血压病、左室肥厚、心肌病及糖尿病病人中，这部分病人即使给予积极的抗血小板、抗心绞痛及降脂治疗，每年心脏事件的发生率仍达2.5%[4]，且频发的心绞痛严重影响病人的运动耐量，使病人生活质量下降。本研究中微血管性心绞痛病人在常规治疗基础上加服尼可地尔，效果可靠。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年5月—2019年5月于我院心内科住院的有心绞痛症状病人100例，入院后行冠状动脉造影术，结果显示冠状动脉狭窄<20%，年龄40～80岁，符合非阻塞性冠心病微血管性心绞痛的诊断标准[5-6]。随机分为两组，每50例。对照组，女27例，男23例；年龄(58.63±10.27)岁；吸烟15例，糖尿病14例，高血压26例，高脂血症24例。观察组，女26例，男24例；年龄(57.69±9.68)岁；吸烟14例，糖尿病14例，高血压25例，高脂血症23例。病人均签署知情同意书，本研究获得我院伦理委员会的批准。两组年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①有心绞痛症状；②有心肌缺血及心绞痛的客观依据，心电图示心肌缺血或心电图平板运动试验阳性(ST段水平或下斜型下移≥0.1 mV)；③冠状动脉造影显示冠状动脉管腔无狭窄或均未发现有意义的冠状动脉阻塞改变(心外膜的冠状动脉管壁不规则或管腔狭窄≤20%)。排除标准：①急性心肌梗死、变异性心绞痛、休克者；②有风湿性心脏瓣膜病、心肌病、先天性心脏病、美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅳ级者；③对尼可地尔过敏，依从性差，有青光眼、慢性肺源性心脏病、急性脑血管病并发症者；④肝、肾功能障碍者；⑤胃肠道、肋间神经痛、胸膜等疾病引起的非心源性胸痛者。

1.3 方法 对照组给予阿司匹林抗血小板聚集、他汀类稳定斑块、β受体阻滞剂控制心室率等。观察组在对照组治疗基础上口服尼可地尔(商品名：欣地平，国药准字：H61022860，规格：每片5 mg，西安汉丰药业有限责任公司生产)5 mg，每日3次。两组均治疗4周。治疗期间若出现心律失常、急性心肌梗死等需按相应原则积极处理。

1.4 观察指标 ①心电图平板运动试验：心电图平板运动试验运用Bruce方案，需监测病人运动中的心率和心电图的ST-T变化，且每2 min观察并记录1次心电图，若达到亚极量负荷后使预期最大心率保持1～2 min再终止运动，运动终止后每2 min记录1次心电图，至少观察6 min。平板运动试验阳性判断标准：病人运动中或运动后在R波占优势的导联上出现ST段水平或下斜型下移≥0.1 mV持续2 min，或在原来ST段下移的基础上再下移≥0.1 mV并持续≥2 min。②血清学指标：病人入院后抽取清晨空腹静脉血，用3.8%枸橼酸钠溶液进行抗凝，运用酶联免疫吸附法检测内皮素(ET-1)水平，运用硝酸还原法测定一氧化氮(NO)水平，运用免疫比浊法检测超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平。③心绞痛发作频率。④记录两组不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组治疗前后心绞痛发作频率比较 治疗前，两组心绞痛发作频率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组心绞痛发作频率均较治疗前降低，且观察组心绞痛发作频率较对照组降低更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后心绞痛发作频率比较(±s) 单位：次/周

2.2 两组治疗前后平板运动试验结果比较 治疗前，两组平板运动试验的可疑阳性率和阳性率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组平板运动试验的可疑阳性率和阳性率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后平板运动试验结果比较 单位：例(%)

2.3 两组治疗前后ET-1、NO、hs-CRP水平比较 治疗前，两组血浆ET-1、NO、hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血浆ET-1、hs-CRP均较治疗前下降，NO均较治疗前升高，且观察组较对照组改善更明显(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后ET-1、NO、hs-CRP水平比较(±s)

2.4 两组治疗后不良反应发生情况比较 观察组有1例病人出现轻微头痛，2例病人出现胃肠道反应，不良反应发生率为6.0%；对照组有3例病人出现轻微头痛，1例病人出现胃肠道反应，不良反应发生率为8.0%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

冠状动脉性心脏病是冠状动脉血流急剧下降或心脏需氧与供氧不平衡引起心肌细胞缺血、缺氧所致的心血管系统疾病之一，近年来，介入治疗基本上解决了冠心病的大血管病变，即心外膜冠状动脉的病变。但临床上大约有10%～30%的病人表现为在劳力状态下出现心绞痛症状，心电图平板运动试验阳性，而冠状动脉造影提示无狭窄或轻度狭窄，即临床上的微血管性心绞痛[7]。对于这类冠状动脉微循环病变，介入手术及传统的抗心绞痛药物治疗存在局限性。临床上常用的硝酸酯类对血管直径<300 μm的微血管无效。而尼可地尔一方面作用于血管平滑肌细胞膜，使冠状动脉的痉挛得到解除，同时血管内皮功能得到改善，心肌的微循环灌注增加，病人活动耐量增加，在扩张冠状动脉的同时，并不影响血压、心率、心肌耗氧量[8]；另一方面作用于心肌线粒体膜，参与心肌代谢，改善微循环，对心肌有缺血预适应作用[9]。当缺血再灌注发生时，尼可地尔可通过抑制自由基过度产生和白细胞迁移而使冠状动脉微血管损伤减轻，从而改善心脏供血。随着诊断技术的不断进步，微血管性心绞痛的诊断范围也在不断扩大，而且慢血流也被归为微血管性心绞痛[10]。

微血管性心绞痛的主要病理基础为微血管功能紊乱[11]，主要表现：①内皮细胞依赖性血管舒张异常所致，多见于患有糖尿病、吸烟、心肌肥厚者及存在其他心血管病高危因素的群体，其发病机制为生成、释放NO异常；②内皮细胞非依赖性血管舒张异常所致，其发病机制是血管平滑肌细胞受体经血管活性物质作用于细胞内信号通路而使血管舒张异常[5]。微血管功能紊乱的发生亦与雌激素的缺乏、炎症反应、精神因素及冠状动脉痉挛有关[12-13]。近年来，研究发现微血管性心绞痛的发病原因亦与炎症反应和血管内皮功能异常有关[14]，人们已逐渐认识到慢性炎症是冠状动脉微血管循环障碍的危险因素之一，高水平的C反应蛋白与冠状动脉微血管循环障碍病人心绞痛发作频率之间有相关性，hs-CRP很早就被认为是机体的炎症反应标志物之一，目前也被认为可独立预测心血管事件的发生[15]。

有研究发现，微血管性心绞痛病人的血管内皮功能障碍表现为外周血液中NO含量下降，ET-1含量升高[16-17]。尼可地尔是一个新型的K+-ATP通道开放剂，可增强内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的活性，增加NO水平，扩张冠状动脉，从而发挥心肌保护作用；另一方面，在激活细胞内的鸟苷酸环化酶、激活蛋白激酶G、多种通道发生蛋白磷酸化、抑制钙离子内流、钙离子水平下降的同时，肌纤维对钙离子的敏感性也下降，冠状动脉扩张，使心肌供血得到改善。此外，尼可地尔可通过拮抗二磷酸腺苷所诱导的血小板聚集性，使缺血区域的微循环得到改善。冠状动脉微血管功能障碍病人的心外膜血管管腔基本正常或轻度狭窄，在静息状态下流经的血液尚能满足日常生活代谢的需要，如平板活动时，心肌的需氧及耗氧量均增加，这时病变的冠状动脉不能满足血液供应，表现为心电图的改变，所以平板运动试验检查对评价冠状动脉病变具有重要价值，是无创且比较简单、直观的试验方法。本研究结果表明，观察组治疗后心绞痛发作频率较对照组明显降低，说明尼可地尔治疗微血管性心绞痛效果较好，与肖均波[18]研究结果一致。 2020年欧洲心脏学会制定的《稳定型心绞痛诊断和治疗指南》和黄宝涛等[19]报道中均将尼可地尔作为改善微血管性心绞痛症状的Ⅰ级推荐药物。本研究结果显示，治疗后，两组血浆ET-1、hs-CRP均较治疗前下降，NO均较治疗前升高，且观察组较对照组改善更明显(P<0.05)。说明尼可地尔能调节血管内皮功能，抑制炎症反应，提高微血管性心绞痛病人的生活质量，与既往研究[20-21]结果基本一致。

综上所述，尼可地尔能减轻冠状动脉微血管性心绞痛的临床症状，舒张血管内皮功能，抑制炎症反应，减轻冠状动脉微血管障碍，对微血管性心绞痛有一定的治疗效果。