急诊经皮冠状动脉介入术后抗凝治疗对STEMI患者预后的影响*

王贇， 陈静

(武汉大学人民医院 心血管内科， 湖北 武汉 430060)

ST段抬高型心肌梗死 (ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI) 是临床上一类极为常见且凶险的心血管疾病[1]，由于动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀后，冠脉闭塞性血栓形成导致的急性心肌缺血[2]。早期、持续、有效的再灌注是STEMI治疗的关键，因此经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是首选的治疗方法[3-4]。凝血级联反应的激活是STEMI的起始及发展过程中的主要因素之一[5]，抗凝治疗通过抑制凝血级联反应，可有效减少血栓形成，目前在PCI术中常规应用抗凝治疗被认为是必需的[6]，但PCI术后患者仍有发生不良血栓事件(如支架内血栓形成)的风险，尤其是在干预后30 d内[7]，因此PCI术后是否行抗凝治疗成为研究的热点，而国内外相关指南均无明确推荐。因此，本研究旨在探讨术后抗凝治疗对接受急诊PCI的STEMI患者预后的影响，并分析其危险因素，争取为临床决策提供方向，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2020年12月接受急诊PCI的STEMI患者，要求符合中华医学会心血管病学分会2019年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中STEMI诊断标准[8]，且行急诊PCI前给予负荷量双联抗血小板药物治疗(阿司匹林300 mg与氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg)，排除术前使用口服或静脉抗凝药物、有机械并发症(室间隔破裂、乳头肌断裂伴急性二尖瓣关闭不全)、无随访记录或随访<30 d的患者。共纳入STEMI患者791例，其中接受术后抗凝治疗患者(抗凝组)227例、未接受术后抗凝治疗患者(无抗凝组)564例，然后采用邻近法按照1 ∶1进行倾向性匹配评分，最终确定抗凝组和无抗凝组各223例，2组患者临床资料的构成见表1。此外，抗凝组STEMI患者再根据术后抗凝药物的应用情况分为依诺肝素组(n=178)和比伐卢定组(n=45)。所有STEMI患者均签署知情同意书，且本研究获得医院临床研究伦理委员会审核批准(WDRY2021-K054)。

1.2 治疗方法

术前或术中抗凝组和无抗凝组STEMI患者均常规使用100 U/kg普通肝素(unfractionated heparin，UFH)，如果手术时间超过1 h，再根据情况由急诊PCI术者决定追加使用UFH的剂量；术后抗凝治疗由术者根据临床和病变情况决定。抗凝组STEMI患者于急诊PCI术后给予依诺肝素(杭州九源基因工程有限公司)0.4 mL皮下注射，1次/12 h，至术后1～3 d；或动脉穿刺前比伐卢定(江苏豪森药业集团有限公司)0.75 mg/kg静脉推注负荷剂量，静脉输注1.75(mg/kg)/h，直至PCI后2～4 h。术后抗凝组和无抗凝组患者均被推荐维持剂量双联抗血小板治疗至少1年[阿司匹林(意大利Bayer S.p.A)100 mg、1次/d，氯吡格雷(法国Sanofi Winthrop Industrie) 75 mg、1次/d或替格瑞洛(瑞士AstraZeneca AB)90 mg 、2次/d]。

1.3 观察指标

1.3.1基线资料 通过住院病历资料记录术前抗凝组和无抗凝组STEMI患者年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病、高脂血症、脑血管病史、心房颤动、陈旧性心肌梗死及PCI手术史，比较组间基线资料的差异。

1.3.2药物治疗资料 通过医嘱资料记录术中或住院期间抗凝组和无抗凝组STEMI患者抗凝药物(依诺肝素或比伐卢定)、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensinⅡreceptor blocker，ACEI/ARB)、冻干重组人脑利钠肽(lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide，新活素)、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonist，GPI)及主动脉内球囊反搏术的应用情况，比较组间治疗方案的差异。

1.3.3急诊PCI手术治疗资料 通过手术记录收集并比较抗凝组和无抗凝组STEMI患者PCI术穿刺部位的差异。

1.3.4危险分层评级(global registry of acute coronary events score，GRACE)评分 根据抗凝组和无抗凝组STEMI患者术前第1次测量的生命体征(心率、收缩压)、辅助检查结果(血肌酐、心肌损伤标志物、心电图)结合既往病史进行危险分层评级，计算并比较组间GRACE评分。

1.3.5随访信息收集 通过门诊、电话随访抗凝组(包括依诺肝素组和比伐卢定组)和无抗凝组STEMI患者至术后第30天，记录患者在此期间发生的主要不良心脑血管事件[major cardiovascular and cerebrovascular adverse events，MACCE；包括全因死亡、术后再发心梗、血运重建(PCI和冠状动脉旁路移植术)及卒中]和出血事件[9-10]。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 基线资料

与无抗凝组比较，抗凝组STEMI患者年龄更小(P<0.001)、男性比例更高(P=0.023)、GRACE评分更高(P<0.001)；急诊PCI术后，抗凝组STEMI患者使用β受体阻滞剂(P=0.05)、ACEI/ARB(P=0.001)、冻干重组人脑利钠肽的比例更高(P<0.001)，使用GPI的比例更低(P<0.001)；其余基线资料差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 PCI后抗凝治疗的多因素分析

采用logistic回归分析模型对表1中有统计学意义的变量进行分析，结果表明，ACEI/ARB(OR=1.569，P=0.037)、冻干重组人脑利钠肽(OR=1.930,P=0.002)是STEMI患者术后给予抗凝治疗的独立危险因素，GRACE评分(OR=0.992,P=0.039)、GPI(OR=0.298,P<0.001)是STEMI患者术后抗凝治疗的独立保护因素。见表2。

表2 STEMI患者PCI术后抗凝治疗的多因素logistic回归分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of anticoagulant therapy after PCI in STEMI patients

2.3 临床预后

与无抗凝组比较，术后抗凝组(包括依诺肝素组和比伐卢定组)STEMI患者30 d全因死亡和MACCE发生率较低、差异有统计学意义(P<0.05)，术后再发心梗、血运重建、卒中及出血的差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 抗凝各亚组与无抗凝组STEMI患者30 d预后情况的比较[n(%)]Tab.3 Comparison of the prognosis for 30 d of STEMI patients between the anticoagulant subgroups and the non-anticoagulant group[n(%)]

2.4 预后Cox回归分析

根据是否使用抗凝剂对STEMI患者进行多因素Cox回归分析，结果显示，术后使用抗凝剂是发生30 d全因死亡(HR=0.229，P=0.008)及MACCE(HR=0.278，P=0.006)的独立保护因素；进一步利用Cox回归对抗凝组患者使用不同抗凝药物的临床预后进行比较，结果显示，急诊PCI术后使用依诺肝素组患者较无抗凝组的30 d全因死亡(HR=0.215，P=0.014)及MACCE事件发生率(HR=0.291，P=0.013)降低，比伐卢定组与依诺肝素组患者30 d全因死亡和发生MACCE事件风险比较、差异均无统计学意义(P>0.05)，比伐卢定组患者30 d全因死亡和发生MACCE事件的风险与无抗凝组比较、差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 STEMI患者随访30 d后是否使用抗凝剂治疗及抗凝药物亚组的临床预后分析Tab.4 Clinical prognosis of STEMI patients treated with anticoagulants and subgroup of anticoagulants after 30 d follow-up

3 讨论

STEMI急性期血栓形成和血栓并发症的风险均增加，因此尽早进行PCI联合辅助抗血栓治疗能促进早期冠状动脉再灌注，改善STEMI患者预后[11-12]。抗凝系统和血小板的激活均参与血栓形成的过程，阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂(包括氯吡格雷、替格瑞洛)联合使用的双重抗血小板治疗已被证明可降低与支架相关的血栓形成风险，并被推荐应用于PCI术后[13-14]，然而PCI术后是否常规行抗凝治疗仍存在争议。2017年欧洲STEMI指南提到PCI术后不建议常规抗凝[15]，2018年《经皮冠状动脉介入治疗围术期非口服抗凝药物临床应用中国专家共识》认为，与接受择期PCI的稳定性冠心病患者相比，STEMI患者在平衡缺血和出血的基础上，一经诊断，即刻启动抗凝治疗[16]。由此可见，国内外对于PCI术后是否常规使用抗凝治疗尚无定论，如何在减少缺血事件的发生与增加的出血风险之间权衡利弊，成为了持续争议的热点。

宋莹等[17]研究表明，急性冠脉综合征患者术后常规抗凝并未降低全因死亡风险；Madhavan等[18]研究显示，行急诊PCI的STEMI患者术后常规使用抗凝治疗(包括普通肝素、依诺肝素及比伐卢定)并不能降低30 d的全因死亡及再发心肌梗死等缺血事件风险。本研究结果显示，常规术后抗凝有助于减少接受急诊PCI的STEMI患者30 d全因死亡及MACCE发生率，不增加出血风险，可有效改善患者预后。该结果与国内外既往研究存在差异可能原因如下：(1)既往研究的人群包括择期行PCI的冠心病患者与非ST段抬高型心肌梗死患者，而本研究仅纳入行急诊PCI的STEMI患者，研究人群不同，可能使研究结果产生差异；(2)既往研究所使用的抗凝药物与本研究不同，且使用抗凝药物的剂量及疗程均不统一，可能影响研究结果；(3)本研究为单中心的回顾性分析，随访时间短，终点事件发生率偏低，可能影响统计学分析结果；(4)PCI手术操作可引起动脉粥样硬化斑块的破坏和内皮的剥脱[19]，从而导致凝血级联反应的激活，抗凝治疗可有效抑制该病理过程，预防血栓形成，改善患者预后。

此外，根据logistic回归分析结果提示，使用ACEI/ARB及冻干重组人脑利钠肽治疗的STEMI患者更多选择PCI术后抗凝，而GRACE评分越高或使用GPI治疗的STEMI患者更少使用术后抗凝。因此在临床工作中对于基础情况差的高危STEMI患者或已使用三联抗血小板治疗的STEMI患者，评估是否行PCI术后抗凝应当更加谨慎。

关于术后抗凝药物选择问题，根据国内外指南PCI围手术期常用抗凝药物包括UFH、依诺肝素、比伐卢定及磺达肝葵钠[8，20-21]。UFH是最实惠和最古老的抗凝剂，常作为新型抗凝药物临床试验的对照药物，通常运用于PCI术前或术中[22]；磺达肝葵钠是选择性Ⅹa因子抑制剂，可增加STEMI患者PCI围手术期导管周围血栓形成及无复流的冠状动脉并发症发生率，因此磺达肝癸钠在STEMI患者PCI围手术期不推荐使用[23-24]。本研究纳入PCI术后使用依诺肝素或比伐卢定的患者，不同抗凝药物亚组分析结果显示，相较于无抗凝组，依诺肝素组STEMI患者术后30 d的全因死亡及MACCE发生率降低、出血风险并未增加，比伐卢定组STEMI患者则未表现出此效应，其原因可能与下列因素有关：(1)抗凝疗程不同，依诺肝素持续至术后1～3 d，相较于比伐卢定持续至术后2～4 h，相对较长的抗凝疗程可能带来更高的临床获益；(2)药理机制与剂量的差异，依诺肝素是一种低分子量肝素、可抑制FⅩa，比伐卢定则是一种直接的凝血酶抑制剂，可识别凝血酶的纤维蛋白原结合位点、抑制凝血酶的活性位点，能够抑制与血凝块结合的凝血酶[25-26]。相较于比伐卢定，FⅩa因子抑制剂依诺肝素出血风险较低，且本研究中依诺肝素的使用剂量低(0.4 mL皮下注射、1次/12 h)，这可能是改善患者预后的原因；(3)样本量不同，本研究中依诺肝素组(n=178)与比伐卢定组(n=45)样本量差距较大，不同于前瞻性随机对照实验严格的匹配设计，可能对研究结果产生影响。因此术后抗凝的药物选择仍需进一步研究以验证。

综上所述，对于接受急诊PCI的STEMI患者术后常规抗凝治疗，尤其是依诺肝素，能有效改善预后，值得临床推广，然而其确切机制及抗凝药物的选择尚需更大型的随机对照研究进一步探讨。