葡萄糖目标范围内时间与糖尿病慢性并发症的相关性研究进展

叶倩呈，黄洁微，周佩如，王三营，刘倩影

1.暨南大学护理学院，广东 510632；2.暨南大学附属第一医院

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种常见的慢性代谢性疾病，在2020年版《中国2型糖尿病防治指南》更新的数据中显示[1-2]，目前我国18岁及以上人群的糖尿病患病率已高达11.2%。有研究显示，导致糖尿病病人住院医疗费用增加的主要驱动因素是大血管病变(心绞痛、心力衰竭和中风)、微血管病变(视网膜病变、肾脏疾病)和神经病变[3-4]。然而早已有多个大型研究提出，严格控制血糖可减少糖尿病远期并发症的发生，并通过糖化血红蛋白(HbA1c)了解血糖控制和微血管及大血管病变等糖尿病并发症的情况[5-7]。但HbA1c在血糖评估方面所具有的局限性也逐渐凸显[8]。近年来，随着持续葡萄糖检测(continuous glucose monitoring，CGM)的不断发展和新血糖指标的出现，国外学者认为新血糖指标可进行更个性化的糖尿病管理和以人为中心的血糖控制[9-10]。国内学者则认为这些新指标可与HbA1c共同成为评价糖尿病病人血糖管理水平的有效手段[11]。在众多新指标当中，葡萄糖目标范围内时间(time in range，TIR)可以具体地了解到病人全天血糖控制的全部信息以及血糖波动较大病人的实际情况，这使得TIR作为重要指标逐渐引起科研和临床工作者的关注。本研究总结TIR与糖尿病慢性并发症之间的相关性，包括大血管病变(心脑血管疾病)、微血管病变(视网膜病变、肾脏病变)和神经病变等并发症。

1 TIR

1.1 TIR的定义

TIR通常是指24 h内葡萄糖在目标范围内(通常为3.9～10.0 mmol/L)所占的时间或百分比。从定义中理解似乎选择正常血糖标准的上限和下限来确定TIR更为合理，即正常血糖范围通常在3.9～7.8 mmol/L，但在妊娠期以外，大多数1型糖尿病病人无法在24 h内的大部分时间将血糖控制在3.9～7.8 mmol/L范围内，因此，以糖尿病病人餐后血糖峰值的推荐目标上限10.0 mmol/L作为TIR的上限[12]。

1.2 TIR的划分

2019年国际糖尿病先进技术与治疗(advanced technology and treatment of diabetes，ATTD)大会[13]，首先推荐了不同人群划分TIR的血糖控制切点以及不同人群TIR的具体数值，对于1型糖尿病和2型糖尿病病人而言，其血糖目标(3.9～10.0 mmol/L)中的上限值取餐后峰值上限作为目标血糖上限值，与指南中所建议的目标血糖值是一致的；对于糖尿病合并妊娠这一特殊群体，血糖目标设定为3.5～7.8 mmol/L，这一范围的设定依据是根据该类病人血糖水平特点所得的较为安全的血糖水平[14]。还推荐根据血糖水平的高低，将血糖高于目标范围内时间(time above range，TAR)和血糖低于目标范围内时间(time below range，TBR)的范围分别分为2级(见表1)。最近有研究发现，可采用85%、70%、40%作为2型糖尿病病人糖尿病相关并发症风险的TIR切点，该研究者建议将血糖控制优(TIR 85%)、达标(TIR 70%)、未达标(TIR≤70%)以及差(TIR≤40%)作为评价2型糖尿病病人的评价切点[15]。2020年美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)更新的《糖尿病诊疗标准》也推荐将TIR作为糖尿病病人血糖管理的指标，2020年的《中国2型糖尿病防治指南》也首次提出了TIR及其控制目标，从共识到指南，从国外到国内，TIR的地位迅速提高，已成为临床治疗决策的重要考量。

表1 ATTD对不同糖尿病人群TIR定义的建议

1.3 TIR的测量

随着血糖监测技术的高速发展，糖尿病病人进行血糖监测越来越方便，得到的血糖值也越来越准确和全面，同时也降低了对病人的创伤程度。临床上现有的血糖监测方法有4种：使用血糖仪进行的毛细血管检测、连续监测3 d血糖的动态血糖监测(CGM)、反映2～3周平均血糖水平的糖化白蛋白(glycosylated albumin，GA)和2～3个月平均血糖水平的HbA1c监测等[8]。其中CGM是通过葡萄糖感应器监测皮下组织间液的葡萄糖浓度而间接反映血糖水平的监测技术，CGMS定时接收1次电信号，并生成1个平均血糖值，连续记录3 d最终可获得含有几百个血糖测定值的血糖图谱，从而为病人和医务人员提供一份完整、全面、准确的全天血糖信息，了解病人的血糖波动情况[16]。但也有学者认为TIR可表示为对血糖进行连续3 d的8点(每次主餐前后、睡前和夜间血糖)自我血糖监测所得的血糖值在目标范围内的时间或者百分比。有研究表明这2种方法测得的血糖值TIR是相似的，并随着HbA1c的增加而发生改变，HbA1c水平每改变1%，8点试验总平均血糖变化1.3 mmol/L，CGM试验血糖变化1.1 mmol/L[17]。但CGM监测完成后可导出的数据能够计算仪器所测定的多项指标，例如血糖平均值、血糖变异系数、TIR等，这些数据为进一步的临床研究提供了有力的证据，CGM测得的TIR优势是可以更好地发现隐匿性高血糖和夜间的无症状低血糖[18]，使糖尿病病人血糖监测从点到线，血糖管理的理念也在不断地发生变化，以便及早预防和干预糖尿病慢性并发症发生和发展。

2 TIR与糖尿病慢性并发症的相关性

2.1 TIR与心脑血管疾病发生的关系

糖尿病大血管病变是 2型糖尿病病人死亡的主要原因，其病理改变是在糖尿病基础上发生的动脉粥样硬化，内膜增厚，斑块形成，导致血栓形成、管腔狭窄，甚至闭塞。目前已有多个研究证实TIR与心脑血管疾病死亡有关，TIR可作为糖尿病远期并发症发生的结局替代指标。Lu等[19]将6 225例成年2型糖尿病病人根据TIR分成不同水平的4组，分析4组不同水平的TIR与全因死亡风险和心血管疾病死亡风险之间的相关性，结果显示TIR越低，全因死亡风险和心血管疾病死亡风险就越高。该研究团队还探讨了由CGM计算得到的TIR与糖尿病病人颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)的独立相关性，得出TIR每增加10%，CIMT异常风险的相关性降低6.4%，并且不管是否发生微血管病变，TIR与CIMT的关系仍相关[20-21]。言雪佳等[22]研究了TIR与2型糖尿病病人合并颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis，CAS)之间的关系，证实CAS发生与TIR呈负相关；温志刚等[23]研究结果也与以上结果一致，下肢动脉病变等级与颈动脉病变等级呈负相关，且这两者的发生均与心脑血管疾病的发生有关，此结果也为TIR预判心脑血管疾病的发生提供了线索。因此，可以通过控制TIR预防颈动脉病变，减低心脑血管疾病发生的死亡风险。另外，Mita等[24]在2019年设计了2型糖尿病病人血糖波动与心血管事件关系的前瞻性观察研究方案，结果将会在2024年公布，预计评估血糖波动将有助于识别发生心血管疾病的高概率病人。

2.2 TIR与视网膜病变、肾脏病变的关系

糖尿病微血管病变主要是指糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)和糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)，在2型糖尿病病人发病20年后约有60%合并DR，另外糖尿病也是导致终末期肾病的首要原因。近年来，有许多研究者对TIR与微血管病变的关系进行了研究。Lu等[21，25]最近的一项研究报告显示，对3 262例2型糖尿病病人连续收集3 d的CGM数据进行回顾性分析，发现在调整混杂因素后，TIR与视网膜病变的所有阶段都呈负相关。刘旺霞等[26]研究结果也证实了Lu等[21，25]的结论。Beck等[27]通过试验验证TIR作为临床试验结果衡量标准的有效性，通过评估TIR和其他血糖指标与微血管并发症的发展速度之间的关系，结果显示TIR每下降10%，视网膜病变发生和进展的风险增加64%，微量白蛋白尿的发生风险增加40%。Yoo等[28-29]研究结果也证实了Beck等[27]的这个结论，并指出TIR<50%是DR的危险因素，TIR<40%是发生DKD的危险因素。吕玲[30]分析24 h测得的9点指尖血糖计算所得的TIR与DKD的相关性，不仅证实了TIR与DKD呈负相关，而且说明指尖血糖测得的TIR也有可能作为评价血糖控制情况及防治DKD的重要指标。因此，在临床上进行TIR监测可以更好地预测糖尿病微血管病变的发生风险，可通过实施相应的护理措施提高TIR来预防糖尿病微血管病变的发生。

2.3 TIR与神经病变的关系

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发生和发展可严重降低病人的生活质量。Yang等[31]探讨了血糖变异性(glycemic variability，GV)与中枢神经病变和周围神经病变的机制，表明GV可破坏周围神经结构诱导糖尿病中枢神经病变，并可能通过一些应激和炎症反应导致DPN(diabetic peripheral neuropathy，DPN)。随后该研究团队[32]又探讨TIR与疼痛性糖尿病多发性神经病变的关系，使用血糖监测系统监测364例糖尿病周围神经病变病人的血糖水平，并计算血糖变异性指标，包括TIR、血糖变异系数、血糖标准差和平均血糖波动幅度，并被要求记录2周监测期间的任何形式的疼痛，并在数字评分表上对每天的疼痛进行评分，结果显示调整HbA1c、血糖变异性指标等危险因素后，TIR与疼痛数字评定量表评分呈负相关，TIR水平降低与任何疼痛和中度、重度疼痛风险增加相关。另有多个研究发现TIR与DPN之间具有相关性。Mayeda等[33]研究显示TIR每降低10%，发生DPN的风险增加25%；Sheng等[29]指出了TIR值<70%是导致DPN的危险因素。马雅琼等[34]研究结果也证实了以上结果。TIR与心血管自主神经病变(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)关系的研究表明，TIR与CAN的总评分呈负相关，且两者均独立于HbA1c和GA[35]。表明TIR越高，周围神经功能越好，而高血糖或低血糖可以损害神经传导速度，因此加强控制TIR可有效防止糖尿病神经病变的发生[36]。

3 小结与展望

随着CGM的不断发展和推广，TIR越来越受到各方面专家的重视和研究，越来越多的研究证明TIR不仅可以全面反映病人的血糖水平，而且可以预测糖尿病慢性并发症的发生，通过随时监测病人的血糖水平发挥TIR在糖尿病病人中个体化、精细化管理的作用。但国内关于这方面的研究还较少，未来还需要开展更多的大样本、前瞻性、对照研究来探究TIR与糖尿病慢性并发症之间的因果关系；在此基础上可以继续探索TIR与其他相关疾病之间的相关性；尝试在相应的风险预测模型纳入新的变量，增加风险预测模型的灵敏度和特异度，从而达到早期控制病人的血糖情况等。