双联抗血小板治疗对不同CYP2C19基因型冠心病PCI术后伴血脂异常患者抗血小板效果研究

岳彩娟，王婧婧

河南科技大学第一附属医院：1.输血科；2.检验科，河南洛阳 471003

血脂异常为冠心病的危险因素[1]，阿司匹林联合氯吡格雷为目前经皮冠状动脉介入(PCI)术后抗血小板的标准治疗方案，但其抗血小板效应存在明显的个体化差异[2]。细胞色素P4502C19(CYP2C19)是在人体肝微粒体中合成的药物代谢酶，也是诸多药物药理效应的干扰因子[3]。有文献显示，氯吡格雷的药效可受CYP2C19基因多态性的干扰[4]，但其与阿司匹林联合应用于冠心病PCI术后血脂异常患者抗血小板效果的研究较少，本文通过血栓弹力图普通杯血栓最大振幅(MA值)和二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制率检测氯吡格雷的抗血小板效果，以期为其个体化抗血小板治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年8月2021年3月本院收治的冠心病且行PCI术后患者199例，年龄45～80岁，平均(65.23±6.29)岁；体质量指数(22.31±2.20)kg/m2；有吸烟史102例；高血压史87例；糖尿病史51例。纳入标准：(1)确诊为冠心病；(2)均行PCI术，PCI术后实施双联抗血小板治疗；(3)无精神异常；(4)病历资料齐全；(5)同意参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：(1)对本研究所用药物过敏；(2)依从性差；(3)合并肿瘤、血液病；(4)入院前已接受过相关治疗；(5)哺乳期或妊娠期女性。本研究经本院伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1药物治疗 患者PCI术前服用阿司匹林和氯吡格雷不超过5 d，术后每天服用100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷，在服药的第7天通过血栓弹力图分析仪(乐普医疗器械有限公司)检测患者普通杯的MA值和ADP诱导下的血小板聚集抑制率。

1.2.2血脂水平测定及分组 采集所有患者清晨空腹血，用罗氏Roche CCM流水线及血脂相关检测试剂检测血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。根据低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)检测结果分组，若LDL-C≥3.35 mmol/L，则纳入高LDL-C组；若LDL-C≤2.06 mmol/L，则纳入血脂正常组。

1.2.3CYP2C19基因型检测 采集患者外周静脉血2 mL，使用DNA提取试剂盒(上海百傲科技有限公司)提取DNA，并进行DNA的纯化和扩增，随后使用杂交显色试剂盒(上海百傲科技有限公司)杂交显色，然后对芯片扫描，并进行图像分析。CYP2C19基因型分为快代谢型(EM)、中间代谢型(IM)、慢代谢型(PM)。

1.2.4血小板计数 采用迈瑞6800全自动血液分析仪及相应试剂检测。

2 结 果

2.1患者基线资料 根据HDL-C检测结果，199例患者纳入高LDL-C组94例(47.2%)，血脂正常组105例(52.8%)。两组年龄、体质量指数、吸烟史、高血压史、糖尿病史等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；高LDL-C组TC、LDL-C水平高于血脂正常组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组TG、HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 高LDL-C组与血脂正常组基线资料比较

2.2两组血小板计数和血栓弹力图普通杯MA值比较 两组患者血小板计数、血栓弹力图普通杯MA值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)见表2。

表2 两组血小板计数及血栓弹力图普通杯MA值比较

2.3两组不同CYP2C19基因型ADP诱导的血小板聚集抑制率比较 血脂正常组、高LDL-C组同组内，EM基因型患者血小板聚集抑制率均明显高于IM、PM基因型(P<0.05)，IM基因型高于PM基因型(P<0.05)；高LDL-C组EM、IM基因型患者血小板聚集抑制率低于血脂正常组，PM基因型稍低于血脂正常组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组不同CYP2C19基因型血小板聚集抑制率比较

3 讨 论

抗血小板治疗是PCI术后减少心血管不良事件发生的重要手段。氯吡格雷和阿司匹林联合使用则为目前公认的标准双联抗血小板治疗方案。有研究发现，冠心病患者PCI术后给予双联抗血小板治疗可以减少术后心血管不良事件如支架内血栓及心梗等的风险[5]。抗血小板药物通常会影响血小板计数和功能。血栓弹力图普通杯MA值是检测血小板基础功能的常用参数，表示凝血酶激活途径下血凝块最大振幅，其80%取决于血小板功能。本研究中，高LDL-C组和血脂正常组MA值和血小板计数比较差异无统计学意义(P>0.05)，且都在正常范围内，可见双联抗血小板治疗对两组患者血小板计数和凝血酶激活影响很小。

氯吡格雷是前体类抗血小板药物，通过CYP2C19等药物代谢酶代谢生成活性物质，该活性物质能阻断血小板ADP受体P2Y12，并进一步抑制血小板纤维蛋白原受体与血小板的结合，从而发挥抗血小板聚集效应[6-7]。然而，在临床工作中发现，使用氯吡格雷(常规剂量)后的冠心病患者中仍有4%～30%出现血小板高反应现象[8]。有文献指出，CYP2C19基因多态性和氯吡格雷抗血小板聚集关系密切[9]。CYP2C19基因定位在染色体10q24，具有高度多态性，其异常可造成酶活性的减弱或增强[10]，而酶活性的变化使CYP2C19呈现不一致的代谢表型，如EM、IM、PM，不同的代谢表型与氯吡格雷的抗血小板聚集效应关系密切[11]。

有研究显示，LDL-C可通过多种途径活化血小板：通过其表面的载脂蛋白B100与血小板载脂蛋白E受体2(ApoE-R2)结合，使血小板内p38MAPK磷酸化，进而诱导血栓素A2(TXA2)合成来启动血小板活化；通过血小板黏附斑激酶途径激活生长因子受体结合蛋白2(Grb2)和p85，及对GTPase Rap1b的作用，诱导血小板活化[12-13]。血小板的活化最终激活GPⅡb/Ⅲa受体的表达，血小板GPⅡb/Ⅲa与纤维蛋白结合而启动血小板聚集，导致血栓形成。体外实验证实，高LDL-C在体外ADP诱导下，激活GPⅡb/Ⅲa受体表达的能力更强。

本研究结果显示，血脂正常组、高LDL-C组组内不同CYP2C19基因型患者血小板聚集抑制率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示CYP2C19的EM、IM、PM 3个基因型冠心病PCI术后患者在标准双联抗血小板治疗后抗血小板聚集功能依次减弱。而对于同一基因型EM或IM，高LDL-C组的血小板抑制率明显低于血脂正常组，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示LDL-C升高使血小板呈现高反应性，导致血小板聚集抑制率下降；PM基因型中，高LDL-C组血小板抑制率也低于血脂正常组，但差异无统计学意义(P>0.05)，可能是样本量不够或其他因素干扰。

综上所述，标准双联抗血小板治疗对冠心病PCI术后血脂异常患者血小板计数及功能几乎没有影响，而血小板聚集抑制率依CYP2C19基因型EM、IM、PM依次减弱，同一基因型下，高LDL-C患者的血小板更易被活化，导致ADP诱导下的血小板聚集抑制率降低。因此，积极调节患者的血脂水平对临床治疗有一定指导价值。但因本研究随访时间较短，仍需进一步研究证实。