乌头汤加味联合甲氨蝶呤治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎疗效及对血清炎症因子的影响

刘 君，李洁芳，吴 丹

(长沙市第四医院，湖南 长沙 410000)

类风湿关节炎是以炎性滑膜炎为主的难治性自身免疫性疾病,病理改变主要为关节的滑膜炎症、血管翳形成，导致关节软骨和骨侵蚀，继而出现关节疼痛、变形和功能障碍，严重者可累及心、肺、肾等多个脏器或系统，极大地影响病患的生活质量[1]。目前我国类风湿关节炎的患病率约为0.42%，以青壮年为多，男女患病比率约为1∶4，如不经积极正规治疗，其致畸致残率较高[2]。西医治疗类风湿关节炎常用药物为非甾体抗炎药、抗风湿类药、糖皮质激素等，但这些药物不良反应甚多，例如肝肾功能损伤、骨髓抑制、消化道不良反应等[3-4]。中医药凭借其多样化的治疗手段，能在一定程度上弥补西医治疗不足，并且对控制病情和改善类风湿关节炎患者生活质量显示出良好价值。本研究观察了乌头汤加味联合甲氨蝶呤治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎的临床疗效，并探讨其对血清炎症细胞因子的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1病例选择标准

1.1.1诊断标准 西医诊断标准：参考《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》[5]类风湿关节炎的诊断标准，临床表现为关节晨僵、多关节对称性肿胀疼痛、类风湿因子(RF)阳性以及红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)升高，影像学检查出滑膜炎，病程持续时间≥6周。中医诊断标准：参考2002年版《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]中关于寒湿痹阻型类风湿关节炎的诊断标准。主症：关节冷痛而肿，遇寒痛增，得热痛减，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形；次症:口淡不渴，恶风寒，阴雨天加重，肢体沉重；舌脉:舌质淡，苔白，脉弦紧。

1.1.2纳入标准 ①符合上述中西医诊断标准；②在接受本次治疗前1个月内未使用过激素或免疫抑制剂；③签署知情同意书；④对本次研究使用药物无禁忌证。

1.1.3排除标准 ①妊娠期或哺乳期妇女、精神病患者; ②合并系统性红斑狼疮、干燥综合征等其他风湿类疾病者；③合并严重心、脑、肝、肾和血液系统等疾病者。

1.1.4剔除或脱落标准 ①试验过程中出现某些严重不良事件，如变态反应等，无法耐受本次研究者；②依从性差，影响试验的有效性和安全性判定者；③治疗期间失访或自行退出者。

1.2一般资料 选择2019 年2月—2020年12月在长沙市第四医院接受诊治的寒湿痹阻型类风湿关节炎患者68例，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组34例。对照组男18例，女16例；年龄40～80(56.1±3.2)岁；病程0.3～10(6.11±2.08)年。治疗组男15例，女19例；年龄41～82(57.8±3.5)岁；病程0.3～12(6.87±2.44)年。2组患者性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经长沙市第四医院医学伦理委员会审核通过(CSSDSYY-LLSC-KYXM-2019-1-1)。

1.3治疗方法 对照组给予甲氨蝶呤(上海信谊药业有限公司，国药准字 H31020644，规格：2.5 mg×100片/瓶)口服，每周1次，起始剂量10 mg，每周增加2.5 mg，根据患者耐受程度维持在10～15 mg，同时辅以叶酸、钙剂等常规西药治疗。治疗组在对照组治疗的基础上给予乌头汤加减治疗，组方：制川乌10 g、白芍30 g、麻黄10 g、炙甘草10 g、黄芪30 g、白蜜30 g。辨证加减：上肢疼痛者加片姜黄、桑肢、威灵仙；下肢疼痛不利者加木瓜、独活、牛膝；寒象重者加桂枝、制附子；湿盛者加薏苡仁、汉防己；疼痛剧烈者加乳香、没药；关节变形、肿胀者加地鳖虫、穿山甲。煎煮方法：川乌先煎30 min后再下其他药物，同煎煮沸再煎30 min，取300 mL药液，兑白蜜，每日1剂，分早晚2次温服。2组均以4周为1个疗程，共治疗观察2个疗程。

1.4观察指标

1.4.1中医症状积分 将患者症状进行分级量化评分：对患者的主症和次症均根据无、轻、中、重4个等级分别计0，2，4，6分和0，1，2，3分，中医症状总积分为主、次症评分相加之和，分数越高病情越重。

1.4.2VAS评分和DAS28评分 VAS评分是指采用视觉模拟标尺法进行疼痛评分，以评估2组患者治疗前后的疼痛情况, 共计0～10分, 分数越高代表患者疼痛越强。DAS28评分[7]是指机体28个关节疾病活动度评分，评分<2.6分提示病情缓解，2.6分≤DAS28评分≤3.2分提示疾病低度活动；3.2分5.1分提示疾病高度活动。

1.4.3实验室指标 分别检测2组患者治疗前后RF、CRP、ESR、抗环瓜氨酸抗体(抗CCP抗体)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。

1.4.4临床疗效 疗程结束后，参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中的相关标准判定临床疗效。显效：主要症状、体征整体改善率≥75%，ESR及CRP正常或明显改善或接近正常；进步：主要症状、体征整体改善率≥50% 但<75%，ESR及CRP有改善；有效：主要症状、体征整体改善率≥30% 但<50%，ESR及CRP有改善或无改善；无效：主要症状、体征整体改善率<30%，ESR及CRP无改善。其中显效、进步、有效之和为总有效。

1.4.5安全性 分别检测2组患者治疗前后血常规、肝肾功能以及二便常规，并详细记录整个研究过程中2组患者出现的不良反应，如消化道反应、骨髓抑制、皮疹等情况。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状积分、VAS评分和DAS28评分比较 治疗后，2组的中医症状积分、VAS评分和DAS28评分均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且治疗组均明显低于对照组(P匀<0.05)。见表1。

表1 2组寒湿痹阻型类风湿关节炎患者治疗前后中医症状积分、VAS评分、DAS28评分比较分)

2.22组治疗前后RF、CRP、ESR、抗CCP抗体比较治疗后，2组RF、CRP、ESR、抗CCP抗体水平均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且治疗组各指标均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组寒湿痹阻型类风湿关节炎患者治疗前后RF、CRP、ESR、抗CCP抗体比较

2.32组治疗前后IL-1、IL-6、TNF-α水平比较治疗后，2组血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组寒湿痹阻型类风湿关节炎患者治疗前后血清IL-1、IL-6、TNF-α水平比较

2.42组临床疗效比较 治疗组和对照组的总有效率分别为91.2%和79.4%，治疗组的治疗效果较对照组更佳(P<0.05)。见表4。

表4 2组寒湿痹阻型类风湿关节炎患者治疗8周后临床疗效比较 例(%)

2.52组安全性比较 治疗用药期间，治疗组发生不良反应2例，总发生率为5.9%；对照组发生不良反应5例，总发生率为14.7%。治疗组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组寒湿痹阻型类风湿关节炎患者不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

类风湿关节炎主要以手、腕、足等多处小关节对称性肿胀、疼痛、晨僵为特征，可导致关节畸形、肢体功能障碍，病情反复发作，后期常累及内脏器官，严重者危及患者生命。西医认为类风湿关节炎的病因主要与遗传、免疫、感染、环境等因素相关[8]，但尚未十分明确。中医则认为该病病机是机体在正气不足的基础上，外感风、寒、湿、热等邪气，闭阻气血经络，不通则痛。中医学里类风湿关节炎属于“痹证”范畴，另古籍中亦记载有“风湿”“历节病”“鹤膝风”等说法。《素问·痹论》提出：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹。”其中痛痹为感邪偏于寒者，以关节冷痛不移为特征，治以散寒除湿、祛风通络之乌头汤为主。

乌头汤首见于张仲景《金匮要略·中风历节病》，由川乌、麻黄、芍药、黄芪、甘草、蜜组成。方中川乌为君药，辛、苦、热，效力峻猛，内达外散，能通利关节经络，温经散寒，除湿宣痹止痛；麻黄能疏风开腠、宣肺散寒，助川乌祛寒湿。川乌透发凝结之内寒，麻黄宣通肌表之外邪，二者君臣相配，痹痛自消。黄芪益气固表，助川乌、麻黄温经散寒，亦可防麻黄发散之过。芍药和甘草为佐使药，舒筋缓急止痛，甘草配白蜜能调和诸药，制乌头之毒，甘缓止痛。故乌头汤诸药共奏温经散寒、除湿宣痹之功效。目前大量现代药理研究已证实乌头汤对各种急慢性疼痛有良好的镇痛作用，其中川乌的大热效性，对冷痛的镇痛作用较热痛更优[9-11]。川乌可参与前列腺素的代谢，能抑制白细胞趋化，减轻组织水肿、炎症渗出等，也具有一定的调节免疫、抗氧化的生物活性[12-13]。

目前西医仍是治疗类风湿关节炎最常规的方法，其中甲氨蝶呤为治疗该病的锚定药。它能有效抑制二氢叶酸还原酶的形成，减少炎症细胞因子的释放，从而发挥稳定显著的抗炎、调节免疫作用[14-15]，缓解病患的关节症状。但是人们发现长期的单纯西药治疗往往引起诸多毒副反应，于是医者们将目光投向传统中医药，将中西医有效结合，以期发挥协同作用，弥补西医的诸多弊端。本研究结果表明，治疗组患者的中医症状积分、VAS评分、DAS28评分均低于对照组，实验室指标改善情况均优于对照组，且总有效率明显高于对照组，说明乌头汤加味联合甲氨蝶呤能有效改善患者的临床症状、体征及实验室指标，临床疗效显著。安全性比较中，不良反应总发生率治疗组为5.9%，对照组为14.7%，治疗组明显低于对照组，说明中西医结合治疗可减少不良反应的发生。

血清炎症细胞因子是参与关节破坏过程的重要炎症介质，其中IL-1是滑膜炎症和血管翼形成过程中一个至关重要的炎性因子，它能加快滑膜细胞和淋巴细胞的增殖和分化，导致前列腺素E2和胶原酶释放增多，从而加速关节的侵蚀破坏[16]。IL-6是一种促炎症细胞因子，参与免疫应答调节、急性期蛋白的诱导合成等过程，推动类风湿关节炎的病情发展[17]。TNF-α是一种重要的炎症介导递质，参与IL-1、IL-6等炎症细胞因子的产生，能损伤血管，引起炎症细胞的局部浸润[18-19]。本研究结果显示，治疗后2组患者血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均较治疗前下降，且治疗组下降更显著，说明乌头汤加味联合甲氨蝶呤可有效抑制寒湿痹阻型类风湿关节炎患者炎症因子分泌，减轻炎性损伤。

综上所述，乌头汤加味联合甲氨蝶呤治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎的疗效较单纯西医治疗更显著，该方法能有效缓解患者的临床症状及体征，有效抑制炎症反应，降低不良反应发生率，值得在临床中推广应用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。