蜂蜜解救乌头中毒机制探析

毛敬瑄，胡福良

（1.浙江大学药学院药学2102 班，浙江 杭州 310058；2.浙江大学动物科学学院，浙江 杭州 310058）

乌头（Aconitum） 是一种毒性较强的中药，在古代应用较广泛，在现代也有免疫、抗炎、镇痛等临床应用。由于毒性较强的乌头碱（C34H47NO11） 的存在，一旦使用不当极易造成由乌头碱中毒引发的神经麻痹和心律失常等症状。早在千年前人类就开始用蜂蜜解救乌头中毒， 《金匮药略释义》 云：“乌头有毒，用白蜜之甘以缓之。”时至今日，乌头蜂蜜煎作为古药方在当代仍可用于缓解晚期癌痛[1]。对于蜂蜜减轻乌头毒性，目前没有明确的机制与相应的实验研究。本文通过网络平台查找相关文献，探究蜂蜜减轻乌头毒性的可能机制。

1 乌头碱毒性相关作用机制

乌头碱是一类双酯类生物碱，其分子结构中的酯键能产生较大的毒性，导致感觉神经以及中枢神经麻痹，同时其毒性可以直接作用于心肌细胞，对心脏造成巨大的损害。其中乌头碱对心脏的损害是最常见也是最危险的情况[2]，而其对心脏损害的最常见临床症状就是心律失常，这也是乌头碱致人死亡最常见的原因。据此推测，蜂蜜中含有某种或多种化合物对乌头碱中毒导致的心律失常有较好的解毒作用。

2 蜂蜜解乌头碱毒性原因分析

2.1 蜂蜜促进乌头碱排出

由于蜂蜜含有大量消化酶、淀粉酶等活性成分，且含有各种有机酸，便于将胃肠中的大分子分解成小分子，因此，蜂蜜具有疏通肠道排出毒素的作用。同样，当乌头碱与蜂蜜一同进入人体消化系统，蜂蜜可以减少人体对乌头碱的吸收，并快速将其排出体外。

2.2 蜂蜜中黄酮类化合物治疗心律失常

2.2.1 阻止乌头碱破坏Ca2+稳态

心肌细胞内正常的Ca2+浓度使细胞能正常工作，而乌头碱会破坏细胞中Ca2+的稳态，使中毒者出现心律失常的症状。此前实验证明乌头碱通过提高RyR2 使SR 与胞质中的Ca2+浓度异常增高。在Ca2+超载条件下，SR 更倾向于自发Ca2+释放，导致心律失常[3]。但是最近实验表明乌头碱作用后的心肌细胞Ca2+浓度并没有太大变化，但Ca2+浓度发生剧烈震荡，由此可以推测心律失常是由于心肌细胞中的Ca2+浓度异常震荡，使心肌细胞异常收缩与舒张[4]。据此推测，蜂蜜能解乌头碱的毒，其可能原因是含有某些化合物能帮助保持心肌细胞Ca2+的稳定性。

蜂蜜中含有槲皮素、山柰酚等多种黄酮类化合物，在这些黄酮类化合物中又以槲皮素为主[5]。而天然黄酮类化合物，尤其是槲皮素和棉素，可通过对PMCA 的抑制作用调节细胞中的Ca2+浓度来维持细胞稳态[6]。通过蜂蜜中的槲皮素等黄酮醇类化合物可以调节被乌头碱破坏的Ca2+稳态，从而减轻乌头碱中毒导致的心律失常现象。

2.2.2 增强CX-43 的表达并减少心肌细胞凋亡

章诗伟等通过动物实验验证乌头碱的毒性还能作用于CX-43 蛋白，在不改变其表达的情况下诱导CX-43 去磷酸化[4]。这有可能导致心肌细胞之间通过CX-43 蛋白进行电耦联的状态紊乱，成为心肌细胞乌头碱中毒的重要过程。实验研究[7]乌头碱中毒对于大鼠心肌细胞凋亡的影响，发现乌头碱中毒的大鼠凋亡心肌细胞高于正常组。推测乌头碱使得CX-43 去磷酸化，可能会导致心肌细胞异常凋亡。

王海华等通过大鼠实验，发现蜂胶总黄酮能明显提高CX-43 的表达，随着总黄酮的剂量增加提升，CX-43 表达能力也一并增加。实验中，加入蜂胶总黄酮和乌头碱的大鼠实验组相较于只加入乌头碱对照组，前者凋亡的心肌细胞远远小于后者[8]。也有研究表明，属于黄酮类化合物且存在于蜂蜜中的山柰酚，也有着显著提升CX-43 表达的能力[9]。而蜂胶总黄酮中主要成分与蜂蜜中的黄酮类化合物成分类似，能够有效提高心肌细胞中CX-43 蛋白的表达能力。推测虽然乌头碱的毒性使部分CX-43 蛋白去磷酸化，但总体表达提升，使乌头碱的毒性作用降低，使心肌细胞之间状态较为稳定，并且能有效减少因乌头碱中毒而凋亡的心肌细胞的数量，从而减轻心律失常症状。

2.2.3 黄酮类化合物加强心肌代谢

乌头碱的毒性会作用于心肌细胞的代谢过程，使心肌细胞上ATP 转运离子受阻，对细胞外离子主动转运产生较大的影响，最终使得心肌自律性异常，产生心律失常的症状[10]。而蜂蜜中的主要黄酮类化合物成分槲皮素，近年被证明可调控Na+、K+- ATP 酶活性[11]。蜂蜜与乌头一起入药，可以加强心肌代谢，保护心肌ATP 的活性，让细胞外离子主动转运正常化，将异常的细胞离子浓度向正常水平调节。

2.3 蜂蜜中矿物质对细胞离子浓度异常的调节

乌头碱毒性作用于心肌细胞会使细胞离子浓度异常。蜂蜜中含有丰富的微量矿物质元素[12]，而蜂蜜矿物质总量中大约1/3 为钾元素[13]。矿物质的摄入有助于平衡细胞离子浓度，且K+离子对于维持心肌细胞活性，调节心肌细胞内Na+与Ca2+离子浓度也有影响。可以推断摄入蜂蜜中的矿物质一定程度上能调节细胞离子浓度异常，维持细胞内的正常离子浓度。

3 讨论

乌头类药物作为药用价值较高的中药，因毒性较强使用受到较大的限制。通过查阅文献分析乌头碱毒理作用以及其相应的可能存在的解毒机制，发掘蜂蜜中各种有效成分尤其是黄酮类化合物对于乌头碱中毒所导致的心律失常症状的治疗作用，为减轻乌头类药物的毒性提供了新的思路。通过更深入的实验研究乌头碱的毒理以及蜂蜜解救乌头碱中毒的机制，进一步促进乌头类药物的现代化研究，以及对蜂蜜更深层次的药物作用发掘，使其能更加科学地运用于临床，使古代中药方能有更广泛、更科学的应用。