来那度胺联合VD方案对多发性骨髓瘤患者T淋巴细胞亚群水平的影响

崔亚君

开封市人民医院血液科，河南 开封 475000

多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，是骨髓浆细胞克隆性增生导致的血液系统恶性疾病，该病的发病机制尚不清楚，可能与遗传、化学物质、病毒感染等有关［1］，具有自然病程进展快、易复发、治疗手段少、预后差的特点［2］，此病患者可发生严重骨痛、高钙血症、贫血、肾脏损伤等并发症，从而可危及其生命安全［3-4］。目前，其发病率在血液系统恶性肿瘤中位居前列，随着我国社会老龄化，其发病率也在逐年上升。近年来，蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂等药物在临床的广泛应用，大大提高了MM 患者的生存质量。目前，MM 的治疗措施包括化疗、造血干细胞移植（HSCT）及靶向治疗，但化疗HSCT 配型困难、费用高，故大多数患者以化疗为主要治疗方案，但化疗不良反应较多，且后期易导致耐药性［5］。近年来发现雷利度胺通过调节免疫功能、抑制血管新生来治疗MM［6-7］。基于此，本研究旨在探讨雷利度胺联合VAD 方案对MM 患者T 淋巴细胞亚群水平的影响，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017 年1 月—2020 年1 月开封市人民医院收治的20例MM 患者临床资料，采用双盲法抽签分成观察组和对照组，将使用来那度胺联合VD 方案治疗的10 例患者纳入观察组，将使用VD 方案治疗的10 例患者纳入对照组。观察组男8 例，女2 例；年龄45～70 岁，平均年龄（60.48±7.31）岁；Durie-Salmon 分期ⅡA1 例、ⅡB4 例、ⅢA3 例、ⅢB2 例。对照组男7 例，女3 例；年龄45～70岁，平均年龄（60.51±7.28）岁；Durie-Salmon 分期ⅡB5例、ⅢA3例、ⅢB2例。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 入选标准

（1）纳入标准：①患 者 均 经 病 理 学、 影 像 学等 检 查 确 诊，符 合中国医师协会血液科医师分会制定的《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2017 年修订）》［8］中MM 诊断标准，Durie-Salmon 国 际 标 准 分 期为Ⅱ-Ⅲ期 患者，对 研 究 知 情 并 签 订同 意 书［9］；②均在样本医院确诊且为初治患者；③临床资料完整。（2）排除标准：①合并严重心脑血管疾病；②合并严重感染性疾病；③合并严重感染性疾病；④合并其他血液系统疾病；⑤存在精神异常或对治疗的依从性较差；⑥对本研究中使用的药物过敏。

1.3 方法

1.3.1 观察组 使用来那度胺联合VD 方案治疗：在治疗的第1 d、第4 d、第8 d 和第11 d，为患者皮下注射硼替佐米（江苏豪森药业集团有限公司，生产批号20190814，规格：1 mg）1.3 mg/m2/次，在治疗的第1 d、第2 d、第4 d、第5 天d、第8 d、第9 d、第11 d 和第12 d，为患者口服地塞米松片（安徽长江药业有限公司，生产批号20170726，规格：0.75 mg）20 mg；同时口服来那度胺胶囊（北京双鹭药业股份有限公司，生产批号20180619，规格：25 mg），25 mg/次，1 次/d。28 d 为1 个治疗周期，治疗4个周期。

1.3.2 对照组 单用VD 方案治疗，药物使用方法、治疗周期同观察组一致。

1.4 评价指标

（1）比较治疗前、治疗4 周期后两组患者血中血红蛋白（Hb）、骨髓浆细胞。采用比色法检测Hb含量；经骨髓涂片后观察并记录骨髓浆细胞。（2）于治疗前、治疗4 周期后抽取患者早晨空腹静脉血5 mL，采用流式细胞仪（艾森生物（杭州）有限公司，NovoCyte D1040 流式细胞仪）用间接免疫荧光法检测患者治疗前后T 淋巴细胞亚群［CD4+、CD8+、CD4+/CD8+］。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。对于球对称检验结果不符合协方差矩阵球对称条件（P＜0.05）的数据资料，采用Greenhouse-Geisser 校正。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后Hb、骨髓浆细胞情况

经重复测量方差分析，治疗前，两组患者Hb、骨髓浆细胞水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4周期后，两组患者Hb 含量均升高，骨髓浆细胞水平均降低，而且观察组变化幅度更大，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后Hb、骨髓浆细胞情况（±s）

表1 两组患者治疗前后Hb、骨髓浆细胞情况（±s）

a表示与同组治疗前对比，P＜0.05。

组别治疗前观察组(n=10）对照组（n=10）t值P值治疗后观察组(n=10）对照组（n=10）t值P值Hb（g/L）骨髓浆细胞（%）82.51±5.37 82.61±5.24 0.084 0.933 47.10±10.56 47.23±10.52 0.055 0.956 96.43±5.18a 89.51±5.10a 6.018＜0.001 21.23±8.52a 26.29±8.08a 2.723＜0.001

2.2 两组患者治疗前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平情况

治疗前，两组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗4 周期后，两组患者CD4+、CD4+/CD8+水平升高，CD8+水平降低，且观察组变化幅度大，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平情况（±s）

表2 两组患者治疗前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平情况（±s）

a表示与同组治疗前对比，P＜0.05。

组别治疗前观察组(n=10）对照组（n=10）t值P值治疗后观察组(n=10）对照组（n=10）t值P值CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+32.28±4.11 32.25±4.18 0.032 0.974 40.37±5.34 40.31±5.28 0.051 0.960 79.96±7.43 80.00±7.51 0.024 0.981 40.28±4.37a 36.41±4.26a 4.008＜0.001 31.45±4.64a 35.05±4.07a 3.682＜0.001 128.08±6.38a 103.88±7.29a 15.821＜0.001

3 讨论

MM是以骨髓中克隆性浆细胞异常增生为特征的疾病，骨髓中浆细胞恶性增殖导致，分泌大量免疫球蛋白，进而引发一系列病理变化，使人骨质遭到严重破坏，进而引发肾功能不全，影响人体免疫功能。 作为人类发病率较高的血液系统恶性疾病，化疗是目前主要的治疗方式，选择联合用药方案可增加药物效果，提高疾病缓解率。

近年来，新型靶向药物在治疗多发性骨髓瘤方面得到了广泛的应用，并显现出良好的疗效。硼替佐米是一种针对骨髓瘤的新型靶向药物。此药属于可逆性蛋白酶体抑制剂。主要成分为人工合成的硼酸二肽化合物，可抑制核因子κB 活性，使肿瘤标志物水平下降，使得对地塞米松产生耐药性的骨髓瘤细胞得以凋亡，提高药物对病灶的敏感性；同时，该药物还能与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制肿瘤细胞内的蛋白酶体，使得肿瘤细胞增殖基因的表达受到抑制，进而抑制癌细胞分化及增殖，促使癌细胞凋亡。 有学者认为，骨髓微环境下，硼替佐米可抑制肿瘤细胞与胶质细胞相互作用，使药物敏感性得到维持。药理学研究表明，硼替佐米可抑制泛素特异性蛋白酶的活性，导致信号传导蛋白发生降解，从而可阻断细胞内信号传导通路，最终导致细胞凋亡［9］。相关的研究指出，硼替佐米可逆转人体对左旋苯丙氨酸氮芥、多柔比星及地塞米松等药物的耐药性。蛋白酶体抑制剂是治疗MM 的里程碑式药物，以蛋白酶体抑制剂为基础的化疗方案极大地提高了MM 患者的缓解率与生存率。 SONNEVELD 等［10］的结果显示，加入硼替佐米的PAD（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）方案对比没有硼替佐米的VAD（长春新碱+阿霉素+地塞米松）组在CR 率（31.0%VS 15.0%）和无进展生存期（PFS）（35 个月VS 28 个月）方面均具有明显优势；DURIE 等［11］研究显示，硼替佐米联合来那度胺、地塞米松（VRD）更能显著提高患者缓解率与生存率，ORR为82%，中位OS 为75 个月；PALUMBO 等［12］结果显示，DARA、硼替佐米和地塞米松三联治疗组ORR为82.9%，12个月无进展生存率为60.7%。基于大量的临床实验，以硼替佐米为基础的治疗方案已经成为MM 的一线治疗。联用来那度胺与硼替佐米治疗多发性骨髓瘤可显著改善患者的免疫功能，减轻其体内的炎症反应，促进其康复。来那度胺是一种新型的免疫调节剂。此药可通过刺激T 细胞来促进IL-2 的分泌，从而可起到免疫调节作用。有研究指出，来那度胺可抑制细胞因子的合成，降低骨髓细胞的耐药性，从而可促进骨髓细胞的凋亡。

大量临床研究发现，VD 方案是MM 常用治疗方案，MM 患者年龄较大，且心、肺、肾等重要脏器的生理功能较差，对VD 方案的耐受性较差，故需寻求一种更好的治疗方案来提高MM的治疗效果。

本研究结果显示，治疗4 周期后，两组Hb 含量及CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，骨髓浆细胞及CD8+水平均降低，且观察组变化幅度更大，表明MM 患者采用来那度胺联合VD 方案治疗可以降低骨髓病态浆细胞含量，改善贫血，纠正T 淋巴细胞紊乱。分析原因在于，来那度胺是一种新型抗肿瘤靶向药物，对MM 的主要作用机制分为免疫方面和非免疫方面。免疫方面为该药物可以促进T 淋巴细胞增殖和自然杀伤细胞（NK），从而增加CD4+细胞对非己组织的监视及CD8+和NK 对肿瘤细胞的直接杀伤作用［13-15］。非免疫方面为该药物可拮抗血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成作用，从而减少骨髓内微血管增生现象及瘤细胞血供，降低瘤细胞分裂增殖速度及其对骨质的破坏［14-16］。VD 方案联合来那度胺治疗可发挥协同作用，共同使患者体内浆细胞含量减少，从而改善骨髓造血微环境，使Hb增多，纠正贫血［2，17］。

综上所述，MM患者采用来那度胺联合VD方案治疗可以降低骨髓病态浆细胞含量，改善Hb 水平，纠正T 淋巴细胞紊乱，促进患者康复，疗效显著。