茵栀黄口服液联合布拉氏酵母菌散辅助治疗新生儿高胆红素血症的疗效分析*

张 强，王秋霞，常 明

江苏大学附属医院儿科，江苏 镇江 212001

新生儿高胆红素血症发生率逐年攀升，超过半数的足月儿在出生后1 周内会出现黄疸症状，在早产儿中黄疸发生率更是高达80%［1］。因感染和溶血等原因导致胆红素生成过多、代谢障碍而在体内积聚，主要表现为皮肤黏膜及巩膜黄染，当血清胆红素含量超过一定浓度时可透过血脑屏障，致使脑细胞代谢异常、脑组织损伤，继发胆红素脑病，严重者遗留永久性神经损伤［2］。蓝光照射治疗（光疗）作为一种无创治疗手段，目前推荐首选治疗方法，其对新生儿黄疸的治疗效果得到国内外认可。既往认为光疗近期副作用很少，但近年研究发现随着光疗时间的延长，有诱发新生儿皮疹、水分丢失、体温失衡、腹泻、电解质紊乱、生理节律紊乱等并发症风险，甚至有学者发现在超低出生体重儿群体中，高强度光疗与死亡等不良预后存在关联［3-5］。远期并发症有儿童肿瘤、黑色素痣、过敏性疾病及癫痫等［6］。因此如何缩短光疗时间、减轻并发症并提高退黄疸效果逐渐成为研究热点。中药制剂和肠道微生态制剂已被证实具有退黄效果，茵栀黄口服液和布拉氏酵母菌散是其中的代表性药物［7-8］，但目前关于两种药物联合光疗治疗新生儿高胆红素血症的效果鲜有报道。本研究创新性探讨茵栀黄口服液联合布拉氏酵母菌散辅助治疗新生儿高胆红素血症的疗效，以患儿血清总胆红素（TSB）水平、临床症状持续时间及总光疗时间、不良反应发生情况和出院后再次光疗数等作为观察指标，并与单纯蓝光治疗组对比，为提高临床疗效、减少并发症及降低再次入院率提供新的治疗思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018 年6 月—2020 年6 月在江苏大学附属医院接受治疗的高胆红素血症新生儿为研究对象，患儿家属对于本次研究方案知情同意，并签署相关同意书，医院医学伦理委员会已对本次研究完成审批（审查号：SWYXLL20191119-14）。

纳入标准：以《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》［3］作为光疗指征确定纳入标准：（1）胎龄37～42周，出生体重2 500～4 000g。（2）出生后1 周内出现皮肤显著黄染，以Bhutani 曲线为标准，血清总胆红素超过95 百分位数，其中非结合胆红素占80% 以上。（3）Apgar 评分大于8 分。（4）其他符合光疗指征且患儿家属配合治疗。排除标准：（1）出生时或出生后伴有颅内出血、呼吸窘迫、头颅血肿、咽下综合征、感染性疾病等。（2）患儿出现严重溶血需换血治疗。（3）患儿家属不能配合治疗。最终150例患儿纳入研究，采用随机数表法分为A、B两组，每组各75例。

1.2 研究方法

A 组患儿给予基础蓝光照射治疗：用黑布将患儿眼睛、肛门、会阴等部位遮挡，暴露身体其余部位，放入蓝光治疗箱内。以TSB 是否高于222～239 μmol/L（13～14 mg/dL）作为是否开始光疗标准［3］。B组在A组光疗基础上给予茵栀黄口服液联合布拉氏酵母菌散治疗，茵栀黄口服液（批准文号：国药准字Z11020607，生成厂家：北京华润高科天然药物有限责任公司，10 mL*6支/盒）每天3次，每次1/3支。布拉氏酵母菌散［批准文号：S20150051，生成厂家： BIOCODEX（法国），0.25 g*6袋/盒］每天1次，每次1袋。两组患儿均连续治疗5 d。

1.3 观察指标

（1）两组患儿治疗效果比较［9］。显效：黄疸消失或基本消失，TSB 正常或接近正常值。有效：患儿黄疸较治疗前改善，TSB 降低。无效：患儿黄疸症状未见明显消退，精神差，TSB 未降低或者有所升高。总有效率=（有效数+显效数）/总治疗例数×100%。（2）两组患儿血清TSB 水平比较：在治疗前后采集患儿血液，收集血清全自动生化分析仪检测胆红素水平。（3）两组患儿临床症状持续时间及总光疗时间比较：记录两组患儿皮肤或巩膜黄染等临床症状持续时间及总光疗时间。（4）两组患儿不良反应发生情况比较：记录治疗期间患儿腹泻、发热、皮疹等不良反应发生情况。（5）两组患儿出院后再次光疗发生情况比较：对所有患儿进行随访，记录两组患儿出院后再次光疗发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般临床资料情况

两组患儿性别、出生体重、胎龄等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患儿一般临床资料情况

2.2 两组患儿临床疗效情况

两组患儿临床疗效比较，B 组临床疗效总有效率为96.00%，明显高于A 组的86.67%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿临床疗效情况 例（%）

2.3 两组患儿治疗前后TSB水平情况

治疗前，两组患儿TSB 水平组间相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患儿TSB 较治疗前显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05），且B 组各指标改善程度要显著优于A组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患儿治疗前后TSB水平情况（±s） μmol/L

表3 两组患儿治疗前后TSB水平情况（±s） μmol/L

a表示与治疗前相比，P＜0.05。

组别A组（n=75）B组（n=75）t值P值治疗前293.5±52.70 309.2±52.07 6.080 0.082治疗后189.5±33.5a 168.3±34.5a 3.870 0

2.4 两组患儿临床症状持续时间及总光疗时间情况

B 组各临床症状持续时间及总光疗时间均较A 组短，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患儿临床症状持续时间及总光疗时间情况（±s）

表4 两组患儿临床症状持续时间及总光疗时间情况（±s）

组别总光疗时间（h）A组（n=75）B组（n=75）t值P值临床症状持续时间（d）皮肤或巩膜黄染7.05±1.85 6.39±1.49 2.430 0.016哭闹不安3.65±0.90 2.35±0.38 11.524 0 33.79±6.13 30.19±5.46 3.790 0

2.5 两组患儿不良反应发生情况及出院后再次光疗发生情况

治疗期间，B 组不良反应总发生数及出院后再次光疗发生数显著低于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患儿不良反应发生情况及出院后再次光疗发生情况 例（%）

3 讨论

近来一项多中心研究显示，严重高胆红素血症占新生儿收治总数的2.7%［10］。当血清胆红素水平过高时，易并发胆红素脑病，致死、致残率高。在临床工作中，针对新生儿高胆红素血症有光疗、药物治疗、换血治疗等多种治疗措施，其中光疗是首选治疗措施［11-13］。但结合文献报道及临床经验发现，长时间采用光疗，易诱发新生儿生理节律紊乱、皮疹、电解质失衡、脱水、发热等不良反应。如何缩短光疗时间及减轻不良反应是目前的研究热点。

本研究结果显示，当连续治疗5 d 后，B 组总有效率显著高于A 组；B 组TSB 水平改善程度要显著优于A 组。这提示，在蓝光治疗基础上，加用茵栀黄口服液及布拉氏酵母菌散可作为辅助治疗措施进一步降低患儿TSB 水平、提高疗效。Armanian 等［14］对足月黄疸新生儿研究发现，在光疗的基础上给予患儿益生菌口服治疗，TSB 降低程度显著大于单纯接受光疗治疗患儿，与Liu等［15］研究结果一致。王乾等［16］在茵栀黄口服液治疗新生儿高胆红素血症的基础上联合应用布拉氏酵母菌，结果提示可以显著降低黄疸的程度，且可使转铁蛋白，心肌酶谱和血清胆红素明显改善，并提升治疗有效率。在中医学中，新生儿高胆红素血症也被称为“胎黄”，主要由孕母内蕴湿热传给胎儿［17］。而茵栀黄是传统医学中治疗新生儿高胆红素血症的有效方剂［18-19］，方剂组方主要有茵陈篙、栀子、黄芩、金银花等。栀子性味苦寒，以凉血除烦、泻火清热见长，主治黄疸、热病等，现代医学研究发现栀子有抗炎、利胆、保肝功效，可抑制自由基生成，还可使酶的活性增强，促进胆红素代谢，降低血清内总胆红素水平，减轻肝损［20］。茵陈蒿性味苦、辛，微寒，有褪黄利湿、清热解毒疗效，其主要化学成分有黄酮类、香豆素类等，具有较强的抗氧化能力，能够抑制黄疸患儿体内的氧化反应，抑制转氨酶活性，缓解病情。金银花可补虚疗风、清热解毒，黄岑可泻火解毒、清热燥湿，诸药合效，有褪黄保肝、清热解毒效果。有研究提示，肠道内β-葡萄糖醛酸苷酶（β-GD）数量和活性对胆红素代谢具有重要影响，布拉氏酵母菌散可调节肠道菌群、改善肠道微生态，降低肠道内β-GD 活性，对于肠道结合胆红素的分解发挥抑制效应，此外，布拉氏酵母菌散还可通过增强肠道蠕动促进排便，从而促进胆红素的排出［21］。结合本研究结果，分析茵栀黄口服液及布拉氏酵母菌散能提高临床疗效及改善TSB水平，可能与以上机制有关。

本研究中B 组各临床症状持续时间及总光疗时间均较A 组时间短。田彩蝶等［22］对茵栀黄口服液治疗新生儿高胆红素血症的有效性和安全性进行系统评价和Meta 分析后指出，茵栀黄口服液联合常规疗法治疗新生儿高胆红素血症具有协同作用，黄疸消退快、临床症状改善显著、治疗有效率高，且不良反应轻微，明显优于单纯常规治疗。作为肠道微生态制剂，布拉氏酵母菌散能够改善肠道微生态［23］，预防腹泻等不良反应发生，可作为茵栀黄辅助用药。布拉氏酵母菌能够耐受胃酸，显著抑制肠道内肠球菌、大肠杆菌增殖，提高双歧杆菌、链球菌菌落水平［24］。而双歧杆菌作为益生菌不仅有助于维持肠道微生态，还可促进结合胆红素的还原及排出［25］。唐炜等［26］研究发现，在光疗基础上辅以布拉氏酵母菌治疗，不仅能够促进黄疸消退，并对黄疸复发具有较好预防效果，通过粪便菌群分析推测可能与布拉氏酵母菌改善患儿肠道菌群分布相关。

本次研究中B 组腹泻等总不良反应发生数亦显著低于A 组。腹泻、发热、皮疹是光疗较为常见不良反应，并且既往研究［27］指出，单独采用茵栀黄口服液后患儿腹泻等不良反应发生率增加，因此本研究同时给予B 组茵栀黄口服液联合肠道微生态制剂—布拉氏酵母菌散治疗。结果显示，B 组腹泻等并发症发生数明显低于A 组，缩短了总光疗时间，且再次入院光疗数也明显减少。推测由于联合用药，茵栀黄口服液和布拉氏酵母菌散均可以降低血清胆红素水平及减轻临床症状，且布拉氏酵母菌散可以减轻腹泻等临床不良反应。

综上所述，茵栀黄口服液联合布拉氏酵母菌散辅助治疗新生儿高胆红素血症效果满意，可显著改善患儿病情，缩短光疗时间，不良反应发生率及复发率低。