脑蛋白水解物联合尼莫地平治疗老年性脑淀粉样出血性脑卒中临床预后分析

黄晓青，纪海霞

江苏省如皋市博爱医院神经内科，江苏 如皋 226503

随着社会不断的老龄化，脑卒中发生率越来越高，加重社会和家庭负担，脑卒中临床常见为脑梗死及脑出血，神经内科缺血脑卒中发生率高。近几年来，越来越多研究是针对缺血性脑卒中的，对于出血性脑卒中的研究相对较少。颅内出血发生率约占脑卒中15%左右，而颅内出血病因常见的有自发性出血及外伤性出血，自发性出血有脑实质，高血压动脉硬化脑小血管病，血管淀粉样病变，肿瘤；凝血机制异常；药物性等导致的出血，而出血性脑卒中常常来势凶险，易危及生命，如果及时诊治，患者可以获得良好预后。本次研究是通过早期治疗干预老年性脑淀粉样出血性脑卒中患者的认知障碍，从而提高患者的生活质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018 年1 月—2019 年1 月江苏省如皋市博爱医院神经内科住院且符合老年性脑淀粉样出血性脑卒中的80例患者，年龄在61～80岁之间。随机分为两组，治疗组40例是脑蛋白水解物联合尼莫地平组，男27 例，女13 例，平均年龄（63.94±2.79）岁；对照组40 例是尼莫地平组，男26 例，女14 例，平均年龄（64.19±3.01）岁；两组患者中有糖尿病12 例，高血压病25 例，有吸烟史40 例，饮酒史27 例。两组患者的一般资料性别、年龄、脑卒中高危因素，认知功能等具有可比性（P＞0.05）。

纳入标准：（1）符合2018 年国际CAA 大会提出CAA波士顿诊断标准2.0 试行版的诊断标准［1］，主要诊断标准为年龄≥50岁；临床表现为自发性脑出血、TFNE、认知障碍；影像学表现为T2MRI≥2个局限于脑叶的出血灶；脑出血、CMBs、cSS，没有任何深部病灶的出血；（2）纳入患者病程在1 周内。排除标准：外伤性颅内出血，高血压动脉硬化型脑出血，颅内动脉瘤破裂出血、动静脉畸形脑出血，烟雾病，药物性及凝血机制异常，肿瘤等导致脑出血，颅内静脉窦血栓继发出血。

1.2 方法

两组患者均予常规治疗，控制及干预高危因素，脑保护及并发症预防治疗等。治疗组在常规治疗同时，发病后24 h内加用注射用曲克芦丁脑蛋白水解物10 mL（吉林四环制药有限公司）用0.9%氯化钠注射250 mL 稀释，1 次/d，连续使用3 周，口服尼莫地平（拜耳医药保健有限公司）30 mg/片，每日3次，1次1片、连续使用3周；对照组在常规治疗基础上加尼莫地平（拜耳医药保健有限公司）30 mg/片、每日3次，1次1片口服、连续使用3周。

1.3 观察标准

（1）受损的神经功能通过美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评价，总分42 分，如果评分下降说明缺损神经功能的恢复变好；（2）认知障碍的评估采用简易智能状态量表（MMSE）［2］，通过对患者记忆力，定向力，命名、复述和执行力及逻辑推理等命令的理解、阅读等，总分共30分，得分越高说明认知功能越好；（3）日常生活能力（ADL）主要包括运动、自理、交流及家务活动等，总分100分，分数越高说明日常活动能力越好。

1.4 观察评定

治疗前、治疗后3 个月采用NIHSS，MMSE,ADL 量表进行评定。MMSE 量表评定为显效：MMSE＞28分，有效：MMSE 27～28 分；无效：MMSE＜27 分。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。并在用药期间观察药物不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效情况

治疗后3 个月，治疗组总有效率92.50%，对照组总效率77.50%，两组患者总有效率对比，治疗组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效情况 例（%）

2.2 两组患者治疗前后NIHSS、MMSE及ADL量表评分情况

治疗前两组患者NIHSS，MMSE，ADL 量表评分，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3 个月治疗组MMSE、ADL 评分高于对照组，NIHSS 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后的NIHSS、MMSE及ADL量表评分情况（±s） 分

表2 两组患者治疗前后的NIHSS、MMSE及ADL量表评分情况（±s） 分

a表示与同组治疗前比较，P＜0.05。

组别NIHSS MMSE ADL治疗组（n=40）对照组（n=40）治疗前27.54±4.42 27.46±4.82治疗后3个月15.13±2.82a 19.55±2.51a治疗前16.14±2.10 16.07±2.18治疗后3个月24.38±3.75a 22.38±2.87a治疗前66.81±11.05 67.04±10.97治疗后3个月80.25±14.76a 72.38±13.82a

2.3 两组患者不良反应发生情况

两组患者偶有皮疹，上腹部不适，心慌，睡眠障碍，无需特殊处理自行缓解。两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况 例（%）

3 讨论

在神经内科临床工作中最常见易复发的疾病脑卒中，大多数是缺血性的脑卒中，出血性脑卒中所占比重不是很大，但脑出血病情发展迅速致死率高，据统计，出血性脑卒中（ICH）占所有脑卒中死因的11%，而ICH 本身死亡率为50%，其中50%在发病前2 d 死亡。出血性脑卒中进一步分为自发性或外伤性的，自发性脑出血常见有高血压动脉硬化型、脑血管淀粉样变，脑小血管病、血管畸形、肿瘤、药物相关性等。脑淀粉样血管病（CAA）是仅次于高血压动脉硬化型脑出血第二大病因，CAA 相关性脑出血占非创伤性脑出血的15%～40%［3］。脑血管淀粉样变是属于脑小血管病的一种，是淀粉样物质沉积在大脑皮层小的和中等动脉的中外膜的一种脑血管病。淀粉样物质以a40最常见，沉积在血管，而a42 沉积在脑实质，累及的动脉是位于大脑皮质及软脑膜的表层，一般软脑膜血管先受累，随后累及皮层动脉，大脑后部最易累及部位是枕叶，其次是额叶、颞叶、顶叶。因此，出血通常发生在表层，皮质下或脑叶，而较少累及基底节区和脑干［4］。病理特点是大量淀粉样纤维，有平滑肌变性；微动脉瘤样扩张；纤维样坏死；内膜增厚，血管出现双腔改变；常呈斑片状、节段性的受累，a 淀粉样蛋白的沉积导致血管壁紧密连接丢失，纤维素样坏死血脑屏障通透性增加，以及动脉瘤样扩张是脑出血发生的重要原因。据统计，脑淀粉样血管病患病率60 岁以上是8%，70 岁以上是30%，80 岁以上是37%～46%，90 岁以上是58%，因此脑淀粉血管病是年龄相关性的一种疾病。CAA 临床分型有散发型和遗传型两种形式，散发型CAA 好发年龄主要见于70～90 岁的老年人，常无脑卒中高危因素。

散发型CAA［5］是一类常见的脑小管病，主要表现认知功能损害如快速进展的记忆力下降能，精神行为异常，严重时痴呆等，对于CAA 导致脑出血，有大概40%以上的患者有一定程度的认知功能下降，部分患者认知功能改变在ICH 前就已经发生；一项纳入218 例既往无痴呆的自发性ICH患者的队列研究发现，14.2%的患者在ICH后第1年出现痴呆，脑叶发生率更高达23.4%，CAA 患者发生脑出血后会促发认知功能障碍发生，CAA 相关性脑出血常见有脑叶血肿及微出血，脑叶出血易出现血肿扩大或反复颅内多灶性症状性的血肿，颅内血肿导致的颅内高压累及相邻的正常脑组织，颅内压升高不仅会破坏出血灶内脑组织功能，严重时出现库欣反应，而且还继发性破坏出血灶远处的脑区、脑灌注压下降导致脑组织缺血缺氧进一步导致神经功能损伤，高级功能下降。目前，在临床中对于CAA导致急性脑出血主要治疗为降低颅内压，减轻脑水肿，相对于脑出血后相邻组织及远隔的脑区缺血症状导致认知功能下降关注较少。

本研究通过脑蛋白水解物联合尼莫地平治疗老年性脑淀粉样脑出血后认知功能改变，主要根据脑淀粉样血管病脑出血的病理改变是脑血管壁通透性增加，是反复脑叶出血主要病理基础，脑出血后血肿及脑水肿占位效应颅内高压导致周围脑组织继发性缺血缺氧，以及脑叶出血后含铁血黄素沉积在脑皮质表面，脑皮质表面铁沉积增加脑出血复发及认知功能障碍程度。研究表明，脑蛋白水解物是一种多肽类药物，能促进新生血管形成，对血管通透性有一定降低［6］，该研究还发现注射用脑蛋白水解物还能明显降低NIHSS 量表评分，提高MMSE 及ADL 量表评分；认知功能及神经功能改善可能与，脑蛋白水解物含有的成分有关，该药含有大量活性小分子肽，多种氨基酸及核酸的代谢、核苷酸能透过血脑屏障，抑制神经细胞受损，调整和改善神经元的蛋白质及核酸代谢，促进突触的形成，诱导神经元的分化，另外可以通过对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性导致的脑微出血，防止血管通透性升高引起的水肿；改善脑内能量代谢，增加脑组织对葡萄糖的利用，改善脑缺血缺氧状态，对缺氧脑组织有保护作用；能够提供神经递质、肽类激素及辅酶前体，改善脑内神经递质和酶的活性，促进神经重塑，从而促进受损脑组织恢复，改善神经功能［7］。周汉光等［8］研究认为脑蛋白水解物对钙超载有一定的抑制作用，同时抑制兴奋性氨基酸毒性，促进脑功能恢复有一定作用。尼莫地平是钙离子拮抗剂，主要作用于脑内小血管，具有较高的亲脂性易透过血脑屏障，从而对脑动脉有选择性扩张的作用，增加脑血流量，另外尼莫地平还可以作用与钙通道有关的神经元受体和脑血管受体，保护神经细胞的功能，保护血管内皮，改善脑供血，增加脑的缺血耐受力，不影响脑代谢，改善脑出血后缺血性脑损伤［9-10］。通过对以上的研究，观察3 周脑蛋白水解物联合尼莫地平治疗老年性脑淀粉样出血性脑卒中临床疗效发现，治疗组较对照组在神经功能及认知改善方面均有显著优势。

综上所述，脑蛋白水解物联合尼莫地平治疗老年性脑淀粉样出血性脑卒中可以促进神经功能恢复，提高脑功能储备能力，改善认知，两者联用未见明显不良反应，安全性较高。