瑞巴派特联合艾司奥美拉唑镁、伊托必利治疗胆汁反流性胃炎的疗效及对炎症因子的影响

洪丽莉，杨红旗，彭 辉，施俊超，周婷婷，曹济凡

中国人民武装警察部队安徽省总队医院消化内科，安徽 合肥 230041

胆汁反流性胃炎（BRG）是一种常见的消化系统疾病，大约占胃炎总数的12%～13%［1］。本病发病机制比较复杂，病因迄今尚未完全阐明，已知的发病机制包括多种因素参与，其中主要的病因是：胰液、胆酸、溶血磷脂酰胆碱等十二指肠侵袭性内容物反流入胃内后，影响胃黏膜屏障的完整性，进而损伤、形成溃疡及慢性炎症等［2-3］。临床症状以胃胀，上腹痛，恶心呕吐、口苦等多见［4］。BRG 至今尚无特效疗法，主要药物治疗包括质子泵抑制剂、胃肠动力药、络合胆汁药物、利胆类药物等［5］。中国人民武装警察部队安徽省总队医院2017年1月—2019年12月以瑞巴派特联合艾司奥美拉唑、伊托必利治疗BRG，取得了显著的疗效，本研究同时探究了上述药物联合治疗对炎症因子的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

试验前已经通过样本医院伦理委员会审核，选取2017年1月—2019年12月中国人民武装警察部队安徽省总队医院消化科诊断为BRG 的118 例患者作为研究对象，采用随机数表法分为试验组与对照组，每组各59例。试验组男性32 例，女性27 例；年龄24～77 岁，平均年龄（48.90±5.75）岁；病程6个月～12年，平均病程（14.81±2.58）个月；胆汁反流程度：21 例轻度，28 例中度，10 例重度。对照组男性34 例，女性25 例；年龄25～78 岁，平均年龄（47.92±5.87）岁；病程5 个月～11 年，平均病程（15.49±1.98）个月；胆汁反流程度：19例轻度，29例中度，11例重度。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 纳入标准

（1）临床症状、胃镜、病理等检查符合BRG的诊断标准［6］。（2）近四周未服用抑酸药、保护胃黏膜药物和胃肠动力药。（3）受试者临床试验前签署知情同意书。

1.3 排除标准

（1）合并有严重的心血管、肝、肾、肺、胃肠等脏器器质性疾病。（2）年龄小于18 岁，或年龄大于80 岁。（3）对本研究所用药物成分过敏或禁忌或慎用。（4）妊娠或哺乳期妇女。

1.4 治疗方法

对照组口服艾司奥美拉唑镁肠溶片（商品名：耐信，阿斯利康制药有限公司生产，规格：20 mg/片），每次1片，2 次/d，和盐酸伊托必利片（商品名：瑞复啉，丽珠集团丽珠制药厂生产，规格：50 mg/片）每次1片，3次/ d。试验组在对照组用药的基础上，同时口服瑞巴派特（商品名：膜固思达，浙江大冢制药有限公司，规格：100 mg/片）1 片，3 次/d；两组患者疗程均为4周。

1.5 观察指标及疗效评定标准

1.5.1 症状积分评分 于治疗前后对试验组和对照组的相关临床症状的指标（腹胀、腹痛、口苦、恶心呕吐）进行评分。根据症状的发作频率和严重程度的差别分别评为重度（3分），中度（2分），轻度（1分）及无（0分），上述两种积分相加作为患者的症状积分。

1.5.2 胃镜检查结果评分 对两组患者分别于治疗前、治疗4 周后通过胃镜检查结果，给予评分。以Kellosalo 内镜标准为参考依据，将BRG 分为正常、轻度、中度、重度［7］四种等级。根据分级进行评分：胃黏膜炎症重度为3 分，中度为2分，轻度为1分，正常为0分。

1.5.3 炎症指标比较 两组患者分别于治疗前、治疗前后采集空腹外周静脉血，测定白介素-6（interleukin-6，IL-6），白介素-8（interleukin-8，IL-8）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），采用酶联免疫吸附法进行检测，逐一按照试剂盒说明操作，试剂盒由武汉汉博生物公司生产。

1.5.4 不良反应 观察和记录两组BRG患者在治疗过程中出现的不良反应。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床症状积分情况

治疗前试验组与对照组各症状积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者腹痛、腹胀、恶心呕吐、口苦等临床症状积分均较治疗前显著降低，试验组的以上4 种临床症状均改善得更加显著，差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。

表1 两组患者治疗前后临床症状积分情况（±s） 分

表1 两组患者治疗前后临床症状积分情况（±s） 分

a表示与治疗前比较，P＜0.01。

组别对照组（n=59）试验组（n=59）t值P值腹痛治疗前3.67±0.38 3.59±0.41 1.099 0.274治疗后1.76±0.24a 0.95±0.11a 23.566＜0.001腹胀治疗前3.76±0.43 3.62±0.37 1.896 0.060治疗后1.25±0.14a 0.77±0.08a 22.865＜0.001恶心呕吐治疗前3.01±0.33 3.08±0.32-1.170 0.245治疗后1.03±0.10a 0.62±0.05a 28.168＜0.001口苦治疗前4.26±0.50 4.46±0.52-1.810 0.073治疗后1.32±.0.14a 0.62±0.07a 34.351＜0.001

2.2 两组患者治疗前后内镜评分情况

治疗前两组患者内镜评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组的内镜评分与对照组比较，评分数值明显下降，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 两组患者治疗前后内镜评分情况（±s） 分

表2 两组患者治疗前后内镜评分情况（±s） 分

a表示与治疗前比较，P＜0.01。

组别对照组（n=59）试验组（n=59）t值P值治疗后1.17±0.18a 0.62±0.07a 21.874 0.000治疗前2.43±0.31 2.37±0.39 0.925 0.357

2.3 两组患者治疗前后IL-6、IL-8和TNF-α情况

治疗前两组患者的IL-6、IL-8 和TNF-α 比较，差异无统计学意义（P＞0. 05）；治疗后两组患者IL-6、IL-8、TNF-α 水平均比较治疗前下调，差异有统计学意义（P＜0.01），且试验组的上述三项指标的水平下降更加显著，与对照组的相比差异有统计学意义（P＜0.01），见表3。

表3 两组患者治疗前后IL-6、IL-8和TNF-α情况（±s） pg/mL

表3 两组患者治疗前后IL-6、IL-8和TNF-α情况（±s） pg/mL

a表示与治疗前比较，P＜0.01。

组别对照组（n=59）试验组（n=59）t值P值IL-6 IL-8治疗前17.13±1.85 16.98±1.80 0.446 0.656治疗后11.65±1.42a 9.58±1.17a 8.642＜0.001治疗前26.84±2.94 27.92±3.18-1.915 0.058治疗后22.08±2.49a 17.52±2.20a 10.542＜0.001 TNF-α治疗前136.80±15.78 137.06±16.29-0.088 0.930治疗后109.26±12.44a 87.05±9.41a 10.937＜0.001

2.4 安全性评价情况

两组患者治疗期间均发生2 例不良反应（3.39%），试验组为腹泻1 例、便秘1 例，对照组为腹泻1 例，头痛1例，症状均较轻微，未影响继续治疗。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P=1.00）。

3 讨论

BRG 的发生源于十二指肠中的侵袭性内容物反流至胃部，其中的胰液、胆汁和溶血磷脂酰胆碱可以破坏胃部黏膜屏障的完整性，导致氢离子反渗侵入胃上皮细胞，进而胃部黏膜受到非特异性损伤，引起胃黏膜糜烂、充血水肿等炎症损伤［8-9］。其中，炎症因子在诱发胃黏膜炎症反应，破坏胃黏膜屏障中发挥着重要作用，TNF-α、IL-6、IL-8是炎症反应中的促炎因子，可导致胃部的炎症损伤，与胃黏膜损伤的严重程度密切相关，其水平随着炎症反应地加重而升高［10］。临床上BRG 的治疗原则是吸附、中和胆汁，抑制胆汁反流，减轻胃黏膜炎症反应，保护胃黏膜屏障，消除临床症状。埃索奥美拉唑镁为质子泵抑制剂，对胃酸有强大的抑制作用，因此可减少胃酸对胃黏膜屏障的侵袭，发挥其保护胃黏膜、促进胃黏膜的再生修复的功效，同时可抑制胰液和胆汁的分泌，减少两者对胃黏膜的损伤［11］。伊托必利属外周D2 多巴胺能受体拮抗剂，通过促进内源性和胃内乙酰胆碱释放，协调十二指肠与胃部运动，有效增强胃及十二指肠动力，改善胆汁反流的症状［12］。本研究显示，埃索奥美拉唑镁和伊托必利液治疗BRG 不仅可缓解临床症状，而且可降低炎症因子在IL-6、IL-8、TNF-α 水平，通过内镜观察可改善胃黏膜的炎症状态，对BRG起到一定的治疗作用。

BRG 是炎症浸润性疾病，多因素诱导下，导致多种炎性因子增加［13］。其中的IL-6、IL-8、TNF-α 为促炎因子，IL-6 通过破坏胃肠黏膜屏障功能参与胃炎的形成过程［14］，IL-8、TNF-α 则通过增强内皮细胞黏附性、损伤胃黏膜等途径，诱导胃黏膜附炎性病变，其中IL-8被证实具有激活和趋化炎症细胞作用；降低IL-6、IL-8、TNF-α 的表达可减轻胃黏膜炎症反应［15-16］。

瑞巴派特为多靶点胃黏膜保护剂，通过作用于表皮生长因子及其受体，促进表皮生长因子及其受体表达［17-18］，并激活丝裂原活化蛋白、环氧合酶-2等信号通路，在降低血清炎症因子水平、促进上皮细胞合成内源性前列腺素、抑制细胞凋亡以及消除氧自由基等方面发挥重要作用，进而促进损伤胃黏膜的愈合［19-20］。研究表明，瑞巴派特可抑制IL-1，IL-6，TNF-α 的表达，从而降低局部的炎性反应［21-23］。本研究证实了瑞巴派特联合埃索奥美拉唑镁和伊托必利在改善BRG 患者临床症状腹痛、腹胀、恶心呕吐、口苦方面有明显效果，且明显优于单纯使用埃索奥美拉唑镁、铝镁加混悬液。通过胃镜下观察发现，瑞巴派特联合治疗BRG对胃黏膜的炎症的修复有明显的改善作用，相比单纯使用埃索奥美拉唑镁、铝镁加混悬液效果更加明显。同时，瑞巴派联合治疗能够更加有效降低BRG患者炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α 水平。可以推测瑞巴派特是通过下调促炎因子的水平，从而减弱胃部的炎症损伤，有效抑制BRG 患者炎症进程，进一步促进胃黏膜的修复。两组患者不良反应发生率未见明显异常，表明增加瑞巴派特的联合使用并未增加不良反应的发生，因此联合用药是安全的。

综上所述，瑞巴派特联合埃索奥美拉唑镁和伊托必利的应用能够明显降低BRG 患者的炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α 水平，明显改善胃黏膜的炎症损伤，最终有效改善BRG的症状，不良反应少。