VAD方案联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者的临床效果及对血清sVCAM-1、sICAM-1水平的影响

蔺婷婷 朱雪柯

河南科技大学第一附属医院肿瘤内科，洛阳市 471000

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)为血液内科常见的恶性肿瘤之一，源于单克隆性浆细胞异常增殖，常累及患者全身骨与软骨组织，造成骨质进行性破坏，患者出现骨痛、骨折、高钙血症等临床表现[1-2]。目前，临床上对MM患者以全身化疗为主，但骨髓瘤细胞对化疗的敏感性不高，治疗后患者症状缓解不明显，极易出现耐药、复发，远期预后不良[3]。硼替佐米为新型抗肿瘤药物，可抑制蛋白酶体生成，使肿瘤细胞增殖受阻而发挥抗肿瘤作用，治疗MM患者可取得满意的疗效[4]。为探讨VAD方案化疗联合硼替佐米治疗MM患者的临床疗效及对患者血清血管细胞黏附因子1(sVCAM-1)、可溶性内皮细胞间黏附因子1(sICAM-1)水平的影响，本研究选取66例患者进行了治疗观察，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年1月在我院就诊的MM患者66例为研究对象。纳入标准：(1)初诊患者，符合MM诊断标准[5]；(2)影像学检查提示全身骨质破坏；(3)患者自愿参与治疗研究，签署治疗研究知情同意书。排除标准：(1)合并其他血液系统疾病或免疫系统疾病；(2)3个月内有外伤史；(3)既往有其他肿瘤病史；(4)存在化疗禁忌证；(5)对本研究治疗药物过敏。采用随机数字法将纳入研究的患者分为观察组与对照组，每组33例。对照组患者男20例、女13例；年龄(50.24±5.66)岁，病程(3.22±0.75)个月；其中IgG κ轻链型21例、IgG λ轻链型6例、IgA κ轻链型5例、IgA λ轻链型1例[6]。观察组患者男21例、女12例；年龄(49.76±5.21)岁，病程(3.43±0.81)个月；其中IgG κ轻链型19例、IgG λ轻链型7例、IgA κ轻链型5例、IgA λ 轻链型2例。两组患者的性别、年龄、病理分型等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究通过我院医学伦理委员会审查批准。

1.2 方法 两组患者均给予水化、碱化尿液、保肝、抑酸护胃等对症治疗。在此基础上，对照组患者采用VAD方案静脉滴注化疗：长春新碱(浙江海正药业有限公司)0.4 mg，D1～D4；吡柔比星(浙江海正药业有限公司)10 mg，D1～D4；地塞米松(郑州卓峰制药有限公司)40 mg，D1～D4、D9～D12、D17～D21。观察组患者在对照组治疗的基础上给予硼替佐米(扬子江药业集团上海海尼药业有限公司)治疗，1.3 mg/m2体表面积，D1、D4、D8、D11，3～5 s快速静脉注射。治疗21 d为1个周期，两组患者均治疗4个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 疗程结束后，参照国际骨髓瘤工作组制订的评定标准[7]评估疗效。完全缓解：骨髓穿刺检查提示浆细胞数量≤5%，溶骨性病变未见明显加重，免疫固定电泳(IFE)检查显示血清和尿液M蛋白阴性；近完全缓解：IFE检查显示血清或尿液M蛋白阳性，其余同完全缓解；部分缓解：与治疗前比较，IFE检查提示血清及尿液M蛋白减少≥50%，同时尿轻链蛋白分泌减少≥90%；轻微治疗反应：与治疗前比较，IFE检查提示血清及尿液M蛋白减少25%～50%；治疗无效：与治疗前比较，IFE检查提示血清及尿液M蛋白减少<25%或较前增多，或伴有骨髓浆细胞数量明显增多。治疗总有效率=(完全缓解例数+近完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

1.3.2 细胞因子水平 化疗前、化疗结束次日，分别采两组患者空腹静脉血，3 000 r/min离心10 min，采用酶联免疫吸附法检测sVCAM-1、sICAM-1水平。

1.3.3 不良反应 比较两组患者治疗期间骨髓抑制、消化道反应及血栓形成等不良反应的发生情况。

1.3.4 生存情况 疗程结束后，以电话方式随访患者(家属)1年，比较两组患者治疗后的1年的生存情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料采用%表示，组间比较行χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的临床疗效比较 治疗4个周期，观察组患者的治疗总有效率(72.73%)明显高于对照组(48.48%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组患者治疗前后的细胞因子水平比较 治疗前，两组患者的sVCAM-1、sICAM-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4个周期后，两组患者sVCAM-1、sICAM-1水平均显著降低，观察组患者的水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后的细胞因子水平比较 (μg/L，n，x±s)

2.3 两组患者的不良反应发生情况比较 治疗期间，两组患者的骨髓抑制、消化道反应及血栓形成等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者的不良反应发生情况比较 (n)

2.4 两组患者的生存情况比较 疗程结束后，随访患者1年，观察组患者生存31例(93.94%)，对照组患者生存25例(75.76%)，两组患者的1年生存率比较差异有统计学意义(χ2=4.243，P=0.039)。

3 讨 论

多发性骨髓瘤(MM)为一种单克隆性浆细胞恶性增殖性疾病，浆细胞聚集于患者骨髓组织中造成骨质进行性破坏，同时恶性增殖的浆细胞大量分泌抗体影响患者正常免疫功能，患者感染及脏器功能衰竭风险显著增高，患者的临床疗效及远期预后均不理想[8-9]。目前，临床上治疗MM患者的主流疗法仍为全身化疗，但MM细胞对化疗敏感性低，疗效不理想。造血干细胞移植能有效控制疾病进展，但患者恢复期长、并发症多，许多患者不耐受[10]。研究发现，蛋白酶体抑制剂对恶性增殖的浆细胞具有显著抑制效果，硼替佐米作为代表药物之一具有可逆性抑制26S蛋白酶体活性的效能，可阻断泛素化通路，诱导肿瘤细胞凋亡，治疗MM患者可获得满意的疗效[11-12]。

本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组，提示硼替佐米可与传统化疗起到协同作用，从而增强患者的临床治疗效果，与陈琳军等[13]报道的结果相似。sVCAM-1、sICAM-1均为免疫相关性糖蛋白，sVCAM-1通常在活化的血管内皮细胞及肿瘤细胞中表达，sICAM-1能介导淋巴细胞与巨噬细胞间的信息传递，这两种糖蛋白均可与淋巴细胞、单核细胞表面受体结合，抑制它们向病灶区域聚集，降低机体的抗肿瘤反应。研究结果显示[14]，高表达sVCAM-1、sICAM-1的肿瘤患者肿瘤转移率相对较高，患者血清中sVCAM-1、sICAM-1水平可动态反映出其肿瘤细胞的活跃程度。本研究结果显示，治疗后观察组患者的sVCAM-1、sICAM-1水平显著低于对照组，提示VAD方案化疗联合硼替佐米治疗可显著降低MM患者肿瘤细胞的活跃程度，与姜薇等[15]报道的结果相似。硼替佐米可协助降解泛素-蛋白酶体途径中的目标蛋白，同时与细胞周期调节蛋白结合，使肿瘤的生长繁殖受到抑制，而肿瘤细胞活跃程度的降低直接导致其相关表达蛋白含量的降低。化疗在杀伤肿瘤细胞的同时亦会对机体正常细胞与组织造成不同程度的损伤，严重者可导致脏器功能衰竭等危及患者生命。本研究结果显示，两组患者治疗期间的主要不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示VAD方案化疗联合硼替佐米治疗MM患者并不增加不良反应的发生。对患者进行为期1年的随访发现，观察组患者的1年生存率明显高于对照组，可能与硼替佐米可有效抑制骨髓瘤细胞的增殖活性有关，与何月茹等[16]报道的结果相似。

综上所述， VAD方案化疗联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤患者，可有效提高临床治疗效果、抑制肿瘤增殖活性，提高患者的1年生存率。