FOLFOXIRI方案联合靶向药物治疗转移性结直肠癌的研究进展及常见临床应用问题的探讨

汪光柱，邱健

1西安医学院研究生处，西安 710068

2陕西省人民医院普外一科，西安 710068

结直肠癌是全球最常见的肿瘤之一，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的GLOBOCAN2020报告数据显示，结直肠癌占全世界恶性肿瘤发病率第三位，病死率居第二位。中国结直肠癌发病率居恶性肿瘤的第二位，病死率居第五位，其发病率和病死率均呈上升趋势。大部分患者在确诊时已经进入中晚期，其中部分患者无法直接进行根治性手术切除，需要接受化疗。近年来，伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶（FOLFOXIRI）三药化疗方案基础上联合靶向药物治疗转移性结直肠癌（metastastic colorectal cancer，mCRC）成为一种令人关注的化疗方案，靶向药物包括血管内皮生长子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂或表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂，其有效性在大型试验中得到了验证，并被权威指南推荐。目前，主流方案有FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗、FOLFOXIRI联合西妥昔单抗以及FOLFOXIRI联合帕尼单抗。本文结合FOLFOXIRI联合靶向药物的相关研究，就其临床应用相关问题进行综述。

1 FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗

Loupakis等以FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗mCRC的Ⅲ期临床研究（TRIBE研究）奠定了FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的优势地位，该研究将508例未经治疗的mCRC患者随机分为两组，对照组（256例）采用FOLFIRI（伊利替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）+贝伐珠单抗，研究组（252例）采用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，结果显示，研究组患者客观缓解率（objective response rate，ORR）高于对照组（65.1%vs 53.1%，P﹤0.05），中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）长于对照组（12.3个月 vs 9.7个月，P﹤0.05），中位总生存期（median overall survival，mOS）长于对照组（29.8个月vs 25.8个月，P﹤0.05），R切除率高于对照组（15%vs 12%，P﹤0.05）；常见3～4级不良反应中，研究组患者中性粒细胞减少发生率高于对照组（50.0%vs 20.5%，P﹤0.05），神经毒性发生率高于对照组（13%vs 0%，P﹤0.05），腹泻发生率高于对照组（18.8%vs 10.6%，P﹤0.05）。由此证实了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗在ORR、mPFS、mOS、R切除率方面均优于FOLFIRI+贝伐珠单抗，但不良反应发生率也相对增加。研究后续报道结果显示，三药治疗组内大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）野生型亚组的mOS为37.1个月，mPFS为12.8个月，RAS、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突变亚组mOS分别为25.6、13.4个月，mPFS分别为10.9、7.0个月，RAS野生型亚组有更明显的生存获益。因此，该研究认为无论RAS或BRAF突变状态如何，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗都是一个可行的治疗选择。同时，该研究中两组差别在于是否在方案里应用奥沙利铂，因此三药化疗联合贝伐珠单抗较两药化疗联和贝伐珠单抗的治疗效果更好。

随后的TRIBE2实验对比了预先使用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗mCRC疾病进展后，再使用相同方案与序贯使用FOLFOX（奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）和FOLFIRI联合贝伐珠单抗治疗mCRC的疗效，研究组（339例）患者一线采用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，进展后采用与一线治疗相同的方案；对照组（340例）患者一线采用改良的奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙（mFOLFOX6）+贝伐珠单抗，二线治疗采用FOLFIRI+贝伐珠单抗，该研究的主要终点为PFS。结果显示，一线治疗中，研究组患者ORR高于对照组（62%vs 50%，P﹤0.05），mPFS长于对照组（12.0个月 vs 9.8个月，P﹤0.05），R切除率高于对照组（17%vs 12%，P﹤0.05）；研究组患者最常见的3/4级不良反应中腹泻发生率高于对照组（17%vs 5%，P﹤0.05），中性粒细胞减少发生率高于对照组（50%vs 21%，P﹤0.05）。二线治疗中，研究组患者mPFS长于对照组（6.2个月vs 5.5个月，P﹤0.05）。该研究不仅再次证明了FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的一线应用优势，还肯定了二线治疗使用FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗具有良好的结果，类似于TRIBE研究，该研究一线治疗用药方案差距在于伊立替康的加入，即三药联合化疗，而并非贝伐珠单抗加入带来的增益。

2 FOLFOXIRI联合帕尼单抗

一项关于评估改良FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI）联合帕尼单抗作为Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten ratsarcomaviraloncogenehomolog，KRAS）、Harvery鼠肉瘤病毒癌基因（V-ha-ras harvey rat sarcoma viral o ncogene homolog，HRAS）、神经母细胞瘤癌基因（neuroblastoma ras viral oncogene homolog，NRAS）、BRAF野生型的mCRC患者一线治疗的Ⅱ期临床试验结果显示，ORR为89%，R切除率35%，中位随访17.7个月，mPFS为11.3个月。其中肝转移患者ORR高达100%，mPFS为14.2个月，R切除率为75%。最常见的3/4级不良反应是中性粒细胞减少（48%）、腹泻（35%）、乏力（27%）。该研究证实了mFOLFOXIRI联合帕尼单抗对RAS、BRAF野生型mCRC患者具有良好疗效。

由Modest等进行的VOLFI试验，研究mFOLFOXIRI联合帕尼单抗对于未经治疗的RAS、BRAF野生型mCRC患者治疗效果及安全性，共纳入63例mCRC患者，按照随机数字表法分为研究组（30例，采用减量FOLFOXIRI联合帕尼单抗）和对照组（33例，采用FOLFOXIRI），结果显示，研究组患者的ORR高于对照组（87.3%vs 60.6%，P﹤0.05），早期肿瘤缩小（定义为首次重新评估时肿瘤直径缩小20%）率高于对照组（85.7%vs 60.0%，P﹤0.05），转移灶切除率高于对照组（33.0%vs 12.1%，P﹤0.05），转移瘤首次切除后的无复发生存期长于对照组（7.9个月vs 4.0个月，P﹤0.05）；研究组患者常见3/4级的不良反应发生率高于对照组（81.3%vs 66.7%，P﹤0.05），腹泻发生率高于对照组（25.1%vs 12.1%，P﹤0.05），但中性粒细胞减少发生率低于对照组（15.6%vs 21.2%，P﹤0.05）。最终得出结论，在RAS野生型mCRC患者中mFOLFOXIRI联合帕尼单抗可以提高其ORR和转移灶切除率。同时，一项关于FOLFOXIRI联合帕尼单抗一线治疗RAS、BRAF野生型mCRC的Ⅲ期RASTRIPLETE临床试验正在进行中，相信该项研究会为FOLFOXIRI联合帕尼单抗在RAS、BRAF野生型mCRC中的应用提供更有力的证据。

3 FOLFOXIRI联合西妥昔单抗

Saridaki等评估了FOLFOXIRI联合西妥昔单抗作为KRAS野生型转移性大肠癌的一线治疗的Ⅱ期试验，结果显示，ORR为70%，mOS为30.3个月，R切除率为37%；对于仅有肝转移的患者，R切除率为62%；常见的3/4级不良反应为腹泻（53%）和中性粒细胞减少（20%）。试验最终结论为FOLFOXIRI联合西妥昔单抗在ORR和继发性肝转移病灶切除方面表现出较高的有效性，特别是在最初不能切除的肝转移的转化治疗中。此后的FOCULM试验研究了一线FOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗初始不可切除的RAS、BRAF野生型mCRC肝转移的患者，其结果显示，ORR为95.5%，也验证了上述结论。

Cremolini等研究了西妥昔单抗联合mFOLFOXIRI的活性和安全性，探讨了西妥昔单抗或贝伐珠单抗在RAS、BRAF野生型mCRC中的维持治疗作用。该研究一线治疗方案为mFOLFOXIRI，分别给予西妥昔单抗（A组，59例）和贝伐珠单抗（B组，57例），结果显示，A组mPFS长于B组（10.1个月vs 9.3个月，P﹤0.05），其ORR为71.6%，疾病控制率90.5%；在107例可评价的患者中，81例（75.7%）达到早期目标缓解率（早期肿瘤缩小），R切除率28.4%（A组21例，B组12例），单纯肝转移R切除率为51.9%；A组mOS长于B组（33.2个月vs 32.2个月，P﹤0.05）；在维持治疗患者中，A组（37例）mPFS长于B组（41例）（13.3个月vs 10.8个月，P﹤0.05），mOS长于B组（37.5个月vs 37.0个月，P﹤0.05）；常见的3/4级不良反应中，中性粒细胞减少发生率为31%。虽然研究的两个分支都没有达到主要终点，然而，mFOLFOXIRI+西妥昔单抗短期诱导作为mCRC患者的一线治疗是可行的，并且可以在RAS、BRAF野生型患者中取得较高的ORR。

4 临床应用常见问题

总体上来说，FOLFOXIRI联合靶向药物在mCRC患者的转化治疗和姑息治疗上表现出巨大的潜力和优势，但是其不良反应发生率也较高，剂量把控以及纳入患者标准仍需要进一步讨论。

4.1 FOLFOXIRI联合靶向药物治疗安全性的影响因素

研究报道了TRIBE和TRIBE2共1187例mCRC患者的性别、年龄对FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗安全性及有效性的影响，结果显示，ORR和PFS并不受年龄、性别影响，但年龄大于75岁患者3/4级不良反应总发生率高于70～75岁患者（73%vs 60%，P﹤0.01），而女性患者3/4级不良反应总发生率高于男性患者（69%vs 57%，P﹤0.01)，其中女性患者恶心呕吐发生率高于男性患者（67%vs 50%，P﹤0.01）。因此建议70～75岁的患者使用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗时，应降低初始剂量，可预防性使用粒细胞集落刺激因子，女性应考虑谨慎使用止吐预防措施。Saridaki等在FOLFOXIRI联合西妥昔单抗研究中显示，不良反应中呕吐仅见于女性（P=0.032），女性患者神经毒性发生率高于男性患者（31.3%vs 14.3%，P=0.047）。因此，大于75岁患者以及女性患者在治疗中可能更容易出现不良反应。除年龄、性别影响因素外，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分也是mCRC患者出现3/4级不良反应的重要影响因素，几乎所有试验纳入的mCRC患者ECOG体力状况评分都小于2分，其中大部分为0～1分，但0～1分患者最终有效率、生存期也明显有改善，这可能也是HORG和GONO研究得出不同结论的原因之一。同时一些研究发现UGT1A1∗28及UGT1A1∗6基因型mCRC携带者治疗期间中性粒细胞减少以及腹泻的发生率增加，而5-氟尿嘧啶代谢酶二氢嘧啶脱氢酶（dihydropy-rimidine dehydrogenase，DPYD）的基因多态性也与3/4级不良反应具有相关性。文献制订的国内改良三药专家共识提出可在mCRC患者行伊立替康化疗前检测UGT1A1，根据不同的基因类型，可以减量或者停用伊立替康，其他因素是否对FOLFOXIRI联合靶向药物方案产生影响，还需要进一步探究。

4.2 FOLFOXIRI联合靶向治疗的剂量把控以及适合的人群选择

Cremolini等做了一项囊括TRIBE、OLIVIA、CHARTA、STEAM、TRIBE2试验的荟萃分析，结果显示，mCRC患者年龄70～75岁、ECOG体力状况评分为0分或年龄小于70岁、ECOG体力状况评分为0～1分，以前没有接受过以奥沙利铂为基础的辅助治疗、右侧或RAS突变的肿瘤患者是接受贝伐珠单抗一线FOLFOXIRI治疗的最佳人群，既往接受过以奥沙利铂为基础治疗的患者推荐双药联合靶向药物方案。国内专家共识推荐对于初始不可切除但仅有肝和（或）肺转移和（或）可局部处理的淋巴结转移mCRC，且其ECOG体力状况评分0～1分（≤70岁）或0分（71～75岁），推荐cmFOLFOXIRI+贝伐珠珠单抗方案作为转化治疗的选择。其中RAS、BRAF野生型左半结直肠癌患者推荐cmFOLFOXIRI+抗EGFR单抗（西妥昔单抗）方案作为转化治疗的选择。

剂量方面，由于FOLFOXIRI三药联合治疗mCRC的不良反应发生率较高，国内外相关研究都对FOLFOXIRI联合方案进行了改良，国内专家共识推荐cmFOLFOXIRI方案为奥沙利铂85 mg/m，伊立替康 150～165 mg/m，亚叶酸钙 400 mg/m，5-氟尿嘧啶2400～2800 mg/m，每2周重复；靶向药物推荐贝伐珠单抗5 mg/kg，西妥昔单抗500 mg/m。

国内专家共识根据中国mCRC患者的具体情况降低了伊立替康的剂量，这可能是一个较适宜中国mCRC患者的方案。国内外纳入人群标准基本一致，差别在于既往接受过以奥沙利铂为基础治疗的mCRC患者是否为可纳入。

4.3 FOLFOXIRI联合靶向药物之间的比较

VOLFI研究将其治疗有效率与TRIBE试验进行对比，大胆假设了mFOLFOXIRI联合帕尼单抗比FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗有更高的应答率（87.3%vs 65.1%，P﹤0.05）。一项倾向性匹配对照研究对比了FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗和FOLFOX联合帕尼单抗治疗左侧RAS、BRAF野生型mCRC患者疗效，结果显示，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组患者PFS长于FOLFOX联合帕尼单抗组（13.3个月vs 11.4个月，P﹤0.05），OS长于FOLFOX联合帕尼单抗组（33.1个月vs 30.3个月，P﹤0.05），虽然FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗更具有优势，但其3/4级中性粒细胞减少发生率较高（48%vs 26%，P﹤0.05），其应用受到一定的限制。

Cremolini等比较了FOLFOXIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的组织病理学应答率，结果显示，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗比西妥昔单抗具有较高的组织病理学应答率（32%vs 14%，P=0.013）。然而，FOLFOXIRI联合靶向药物各种方案之间有效率、PFS、OS的对比仍然需要进一步的临床研究来提供充分证据。

对于仅有肝转移mCRC患者来说，2020版中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推荐 FOLFOXIRI±贝伐珠单抗作为可耐受强烈治疗的病灶潜在可切除mCRC患者的Ⅰ级推荐方案，国内专家共识也推荐FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗，但似乎FOLFOXIRI联合西妥昔单抗或FOLFOXIRI联合帕尼单抗对于RAS野生型mCRC患者有较高的转化率，但都缺乏较高级别的证据支持。因此，对于RAS、BRAF野生型mCRC患者应该根据患者具体情况如肿瘤位置以及个人特征选择更为合适的化疗方案。

5 小结

FOLFOXIRI联合靶向药物可以延长mCRC患者PFS、OS，在寡转移mCRC患者中可明显提高R切除率，尤其在RAS、BRAF野生型mCRC患者中表现更明显，但其不良反应也相应地增高。高龄（大于75岁）、女性、UGT1A1∗28及UGT1A1∗6基因携带患者更易发生不良反应。年龄小于70岁、一般体力状况良好且有强烈治疗意愿的患者可能更适合于FOLFOXIRI联合靶向药物，但不同化疗方案的选择仍需在充分评估个体情况的基础上进行。