脂肪肉瘤的靶向治疗研究进展△

杜丹阳，郭艳英

1新疆医科大学研究生院，乌鲁木齐 830000

2新疆维吾尔自治区人民医院内分泌科，乌鲁木齐 830000

软组织肉瘤是指一种间充质细胞来源的恶性肿瘤，临床较少见，脂肪肉瘤是其最常见的亚型，约占20%。世界卫生组织（WHO）软组织肿瘤分类标准（2016版）将脂肪肉瘤分为高分化脂肪肉瘤（well differentiated liposarcoma，WDLPS）、去分化脂肪肉瘤（dediferentiated liposarcoma，DDLPS）、黏液性/圆细胞脂肪肉瘤（myxoid/round cell liposarcoma，MLPS/RCLS）、多形性脂肪肉瘤（plemorphic liposarcoma，PLPS）和混合型脂肪肉瘤，其中WDLPS和DDLPS是其中最常见的亚型。WDLPS是一种分化相对较好的非典型肿瘤，而DDLPS是侵袭性及转移性较强的恶性肿瘤，即使采用外科手术+放疗+化疗，复发率仍超过40%，总生存期不足12个月，预后较差。95%的MLPS患者存在染色体t（12；16）（q13；p11）易位并产生FUS-CHOP融合基因，此外，5%以上圆形细胞成分与不良预后相关。PLPS占脂肪肉瘤的5%～15%，其细胞遗传学机制较为复杂，目前尚未发现其特异性的分子机制。研究显示，30%～50%的脂肪肉瘤患者可发生远处转移，易累及肺部，且对化疗或放疗一般无反应，预后较差。

目前，早期及局限性脂肪肉瘤患者首选手术治疗，并要求在符合手术适应证及确保安全的前提下尽可能彻底地切除肿瘤，达到R切除。即使如此，术后随访5年发现，肿瘤的局部复发率仍可达50%，且由于腹膜后脂肪肉瘤多没有明显症状，发现时瘤体已经较大，很难达到R切除。但复发后行二次或多次手术的话，手术难度及手术风险均会明显增加，且术后疗效差，5年总生存率仅30%，故在复发或转移性晚期脂肪肉瘤中，应根据肿瘤大小、解剖位置及患者自身因素来制订个体化的治疗方案。虽然目前可选用的二线化疗药物及联合治疗方案不断增多，但研究结果显示，不论单药还是联合化疗均不能明显改善脂肪肉瘤患者的预后。

因此，针对脂肪肉瘤较高的复发及转移风险，目前尚缺乏有效的治疗方法。通过对脂肪肉瘤可能治疗靶点的不断探索，不仅有助于预测肿瘤的发生发展及预后的评估，还可能明显减少术后复发风险、延长患者的生存期。本文对脂肪肉瘤的靶向治疗进展进行综述。

1 影响肿瘤细胞周期的药物——细胞周期蛋白依赖性激酶 4（cyclin dependent kinase 4，CDK 4）抑制剂

超过90%的腹膜后WDLPS/DDLPS中均存在CDK4扩增，是脂肪肉瘤中常见的扩增基因。CDK4通过视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，pRB）的磷酸化可以促进细胞周期进程，在细胞分裂周期起始点G至S期转换中发挥关键作用。CDK4抑制剂可抑制pRB下游蛋白磷酸化，使pRB相关蛋白-E2F复合物分解。游离的E2F与DNA结合，抑制了CDK4对细胞周期G/S期的正性调节作用，将脂肪肉瘤细胞阻滞于G/G期，抑制肿瘤细胞增殖。一项CDK4抑制剂——帕博西林治疗脂肪肉瘤的Ⅱ期临床试验证实，帕博西林可明显延长晚期WDLPS/DDLPS患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS），且毒性轻微可控。鼠双微体同源基因2（murine double minute 2，MDM2）和CDK4经常在WDLPS/DDLPS中共同扩增。一项研究将DDLPS细胞随机分别或同时暴露于RG7388（MDM2拮抗剂）和帕博西林（CDK4抑制剂）中，结果显示，RG7388联合帕博西林的抗肿瘤作用优于二者单独应用。CDK抑制剂将来可能会在DDLPS的治疗中发挥重要作用。

2 影响肿瘤新生血管生成和转移的药物

2.1 艾瑞布林

艾瑞布林可与微管生长末端的特定位点结合，诱导血管重塑以抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。一项研究比较艾瑞布林与达卡巴嗪治疗既往化疗失败无法切除的晚期脂肪肉瘤患者的疗效和安全性，结果显示，接受艾瑞布林治疗患者的总生存期（overall survival，OS）长于达卡巴嗪治疗患者（13.5个月vs 11.5个月，P﹤0.05）。同样，另一项艾瑞布林与达卡巴嗪疗效比较的Ⅲ期临床研究结果显示，接受艾瑞布林治疗的晚期脂肪肉瘤患者的中位PFS明显长于达卡巴嗪治疗患者（2.9个月vs 1.7个月，P=0.002）。因此，与达卡巴嗪相比，艾瑞布林可明显延长晚期脂肪肉瘤患者的生存时间，改善总生存率。美国食品药品管理局（FDA）于2016年1月28日批准艾瑞布林用于既往接受过蒽环类化疗药物治疗的无法手术切除或晚期转移性脂肪肉瘤患者的治疗。

2.2 帕唑帕尼

已有研究证实，MET是酪氨酸激酶受体家族成员之一，脂肪肉瘤细胞中MET通路被明显激活，帕唑帕尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），通过靶向血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）与TKI结合，阻断下游信号通路的转导并抑制肿瘤新生血管生成，具有抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。一项研究给予不可切除或转移性脂肪肉瘤患者帕唑帕尼800 mg口服治疗，每天1次，持续28天（1个周期）后停药，结果显示，治疗第24周（6个周期）时，纳入的41例患者中有16例（39.0%）无进展，18例患者（43.9%）肿瘤得到了控制，其中部分缓解1例（2.4%），疾病稳定17例（41.5%）。体外研究发现，帕唑帕尼治疗PLPS的缓解率为33%～37%，帕唑帕尼可以被认为是一种治疗脂肪肉瘤的潜在靶向药物。2012年，FDA批准帕唑帕尼用于治疗已经接受化疗的晚期软组织肉瘤患者。除帕唑帕尼外，其他口服TKI抑制剂阿帕替尼、舒尼替尼和厄洛替尼也已在脂肪肉瘤的治疗中显示了良好的疗效。

3 影响细胞增殖、分化或凋亡的药物

3.1 MDM 2拮抗剂

在DDLPS中，MDM2是所有机制中研究最多的。MDM2的表达与p53相互抑制，二者的平衡保证了脂肪组织的正常分化。MDM2过表达时，p53会受到抑制，导致脂肪细胞的过度增殖，从而引起脂肪肉瘤。因此，抑制MDM2的表达、激活p53的表达可能是治疗DDLPS的理想方法。一项研究通过小分子MDM2拮抗剂来破坏MDM2与p53的相互作用，激活p53的表达，诱导细胞周期停滞并最终诱导细胞凋亡。证实了MDM2/p53通路和MDM2拮抗剂在DDLPS发生发展中的作用。

3.2 曲贝替定

曲贝替定可影响DNA结合蛋白的活性，导致DNA双链断裂，阻断细胞周期，从而导致肿瘤细胞凋亡。MLPS特征是染色体易位t（12；16）（q13；p11），产生FUS-CHOP融合基因，为曲贝替定的主要靶点之一。曲贝替定可以结合并抑制FUSDDIT3融合蛋白，抑制肿瘤细胞生长。一项MLPS临床试验结果显示，接受曲贝替定和达卡巴嗪治疗患者的中位PFS分别为5.6个月、1.5个月，客观缓解率分别为9.9%、6.9%。表明曲贝替定对不可切除或转移性脂肪肉瘤的治疗效果较好，其中对MLPS的疗效尤为显著。2015年10月23日，FDA批准曲贝替定用于已经接受化疗的晚期或转移性软组织肉瘤患者的治疗。

3.3 成纤维细胞生长因子受体底物 2（fibroblast growth factor recptor substrate 2，FRS 2）

FRS2基因位于12q13-15，是成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）途径中的关键转导蛋白，通过与FGFR磷酸酪氨酸结构域结合，激活下游信号转导级联反应，如促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）等。一项研究在57例脂肪肉瘤患者的脂肪肉瘤细胞中均发现了FRS2的扩增，且在19个WDLPS标本中发现了FRS2 mRNA的转录上调，而在脂肪瘤或正常脂肪细胞中未发现该变化。Jing等研究发现，92.1%的WDLPS中存在FRS2扩增，且腹膜后脂肪肉瘤FRS2的扩增率明显高于四肢。因此，FRS2信号转导通路可能为未来治疗脂肪肉瘤的潜在靶点。

3.4 胰岛素样生长因子Ⅰ受体（insulin-like growth factor-I receptor ，IGF-Ⅰ R）

MLPS比WDLPS/DDLPS对化疗和放疗更为敏感，但分子靶向治疗的方法仍缺乏。90%以上的MLPS为t（12；16）（q13；p11）易位，FUS-DDIT3融合蛋白在MLPS的发生发展中发挥重要作用。一项FUS-DDIT3融合蛋白在IGF-ⅠR/PI3K/AKT信号通路转导中的作用研究结果显示，IGF-ⅠR/PI3K/AKT信号通路的表达及磷酸化水平升高，与胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）的转录诱导相关，同时，敲除MLPS中的FUS-DDIT3融合基因时，IGF2 mRNA的表达下调，且相关的IGF-ⅠR/PI3K/AKT信号通路失活。因此，该研究证实，IGF-ⅠR/PI3K/AKT信号通路在MLPS发生发展中具有重要作用。通过小分子抑制剂阻断IGF-ⅠR介导的信号通路可能成为晚期MLPS的有效治疗方法，IGF-ⅠR/PI3K/AKT信号通路也可能成为MLPS治疗的特异性治疗靶点。

3.5 单纯疱疹病毒胸苷激酶（herpes simplex virus thymidine kinase ，HSV-TK）

间充质干细胞具有向肿瘤细胞迁移的特性，成为将靶向药物运送至残留肿瘤或转移性肿瘤组织的载体。一项研究发现，间充质干细胞表达的HSV-TK可通过提高抗病毒药物——更昔洛韦对肿瘤细胞的杀伤敏感性和毒性，诱导DDLPS细胞凋亡作为DDLPS治疗的新方法，该研究结果显示，HSV-TK可明显减少DDLPS的局部复发风险，延长复发性DDLPS患者的OS。此外，该研究通过DDLPS的局部复发和转移的鼠模型实验证实，间充质干细胞通过分泌肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）在未分化PLPS中发挥抗肿瘤细胞转移的作用。因此，表达HSV-TK的间充质干细胞不仅可以降低术后局部复发率，还可以减少晚期肿瘤转移的风险，可能成为未来治疗的选择。

3.6 氧化固醇结合蛋白（oxysterol binding protein，OSBP）

OSBP及相关蛋白ORP具有转运和调节固醇和磷脂的代谢作用。甾体糖苷具有非常强的抗肿瘤活性，可抑制高度恶性的脂肪肉瘤细胞的生长。由于甾体糖苷可以抑制脂肪细胞中OSBP的表达，表明OSBP可能参与了脂肪肉瘤细胞的生长。有研究发现，体外敲除脂肪细胞的OSBP后，肿瘤细胞的生长和AKT的磷酸化均受到明显抑制，使AKT介导肿瘤细胞转移和细胞黏附过程也被抑制。此外，还有研究发现，甾体糖苷会以浓度依赖的方式来诱导脂肪肉瘤细胞凋亡。由此可见，甾体糖苷的主要作用是诱导脂肪肉瘤细胞中OSBP的降解，抑制AKT的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞生长，未来可能作为晚期脂肪肉瘤的治疗新靶标。

综上所述，目前关于脂肪肉瘤靶向治疗的研究多以体内或体外模型为主的临床前研究，研究结果与未来的临床疗效可能会有很大差别，且除联合靶向MDM2/CDK4治疗的研究外，其余研究多以单药治疗为主，关于药物联合应用的研究还很少。对于脂肪肉瘤的发生发展，仅目前了解的靶向基因及各种激活途径是远远不够的，未来通过不断了解脂肪肉瘤的生物学及细胞遗传学知识，发现越来越多的脂肪肉瘤致病机制、新靶点、靶向药物的联合应用以及免疫治疗方法等，是寻求脂肪肉瘤新型治疗方法及管理策略的有效途径。