蒽环类抗肿瘤药物相关心脏毒性的监测及预防进展

姜杉杉，郭少伟，李庆霞#

1华北理工大学研究生院，河北 唐山 063000

2河北省人民医院肿瘤科，石家庄 050051

蒽环类药物是一种广谱且高效的抗肿瘤药物，常用于乳腺癌、淋巴瘤、急性白血病等多种恶性肿瘤的治疗。但蒽环类化疗药物会对肿瘤患者心脏造成进行性和不可逆的损伤，严重影响患者的生活质量，从而限制了其临床应用。一项前瞻性研究结果表明，蒽环类药物引起的心脏毒性总发生率为9%，多数肿瘤患者的心脏毒性出现在化疗结束后的1年内。此外，蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性具有剂量依赖的特点，年轻患者在治疗结束后的数年内具有更高的心脏毒性和心力衰竭风险。如何早期发现并监测蒽环类药物的心脏毒性，从而采取相应预防和保护措施尤为重要。本文总结蒽环类抗肿瘤药物相关心脏毒性的作用机制及早期监测、预防进展，为临床提供参考。

1 蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的发生机制与临床表现

1.1 作用机制

蒽环类抗肿瘤药物诱导心脏毒性的潜在机制包括以下3个方面：①线粒体功能障碍，心肌细胞线粒体中活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）产生增加，导致氧化应激增加，是蒽环类药物诱导心脏毒性的主要原因。ROS/RNS过量能够诱导膜脂质过氧化，导致细胞膜和DNA损伤，从而使心肌细胞启动死亡程序，产生不可逆的心脏损伤。②钙稳态的破坏，有研究证实，蒽环类药物可以增加Ca内流，抑制Na/Ca交换，导致肌质网功能障碍，破坏心肌细胞内钙的稳态，最终导致心肌功能障碍。③诱导细胞凋亡相关蛋白，从而诱导和促进心肌细胞凋亡，是蒽环类药物导致心脏毒性的直接原因。蒽环类药物可通过诱导促凋亡转录因子p53的表达及激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）信号通路诱导心脏毒性。

1.2 临床表现

蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性通常表现为心律失常（包括室上性心律失常、交界性心律失常和室性心律失常，这些心律失常通常继发于QT间期延长）、左心室功能障碍、充血性心力衰竭等。蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性按其发作时间、病情进展速度不同可以分为以下3种：①急性或亚急性心脏毒性，通常在治疗开始后2周内发生。②慢性心脏毒性，通常发生于化疗完成后的1年内，是临床上最常见的心脏毒性。③迟发性毒性，化疗完成后1年后出现的心脏损伤。

2 蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的监测方法

2.1 心电图

蒽环类药物的心脏毒性在心电图上可表现为QT间期、QRS波持续时间的显著延长和窦性心动过速，但特异度均不高。

2.2 影像学检查

超声心动图具有经济、无创等特点，广泛应用于临床，但其在检测亚临床心肌损伤方面的灵敏度不高。心脏毒性在超声心动图上表现为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）从基线水平降低﹥10%且﹤50%。研究表明，在整体纵向应变、整体径向应变和纵向应变率等多项超声心动图参数中，整体纵向应变与心肌损伤的相关性最高，可作为心脏毒性的早期监测指标。利用三维斑点追踪成像技术测量左心室整体面积应变预测心肌损伤的灵敏度和特异度也均较好。核素心血池显像可用于评价左心室功能，作为蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的监测方法。心脏磁共振成像因重复性高、准确度好、无电离辐射等优点被美国心脏病学院（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）认为是评估化疗相关心脏毒性的方法，但该检测方法价格较为昂贵，限制了其临床应用。

2.3 生物标志物

2.3.1 肌钙蛋白 美国食品药品管理局（FDA）的专家委员会一致认为，肌钙蛋白T和肌钙蛋白I是敏感且特异的可识别心脏损伤的生物标志物，可监测抗肿瘤药物的相关心肌损伤和细胞凋亡情况。目前认为，较低的肌钙蛋白水平与良好的预后密切相关。Jones等研究发现，与未接受蒽环类抗肿瘤药物治疗的患者（n=46）相比，接受含蒽环类药物治疗的肿瘤患者（n=38）血清中的超敏肌钙蛋白（Ihigh-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）水平明显升高，提示hs-cTnI在心脏毒性早期评估中有重要价值。有研究认为，与hs-cTnI最高值相比，hs-cTnI相对于基线值的增量对蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的预测更为可靠。

2.3.2 B型利钠肽（B-type natriuretic peptide ，BNP）Lenihan等对109例接受蒽环类抗肿瘤药物治疗的恶性肿瘤患者的研究发现，约10%的患者经历了预先指定的心脏事件（即LVEF较基线水平下降﹥15%且LVEF﹥50%，或LVEF较基线水平下降﹥10%且LVEF﹤50%，症状性心律失常，症状性心力衰竭，心源性猝死，急性冠状动脉综合征），且均在发生心脏事件前就存在BNP水平升高，提示BNP可以在早期反映蒽环类抗肿瘤药物的相关心脏毒性，从而及早识别高危人群，有效预防相关心脏事件的发生。

2.3.3 髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）有研究发现，MPO有望成为蒽环类抗肿瘤药物导致心脏毒性的生物标志物。MPO是过氧化物酶家族的重要成员之一，由于氧化应激是蒽环类抗肿瘤药物诱导心脏毒性的重要机制，MPO可能成为一个心脏毒性相关的独立风险因子。MPO水平升高与化疗所致心脏毒性明显相关，但仍需要进一步的研究验证。

2.3.4 半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）Gal-3是近年发现的预测早期或晚期蒽环类抗肿瘤药物相关心脏毒性的潜在生物标志物。Gal-3由巨噬细胞产生，是一种嵌合型半乳糖凝集素，是心力衰竭和心肌纤维化的生物标志物。急性心力衰竭患者的Gal-3升高与不良预后（如慢性心力衰竭、心血管疾病死亡事件）密切相关，但其临床意义尚有争议。

2.4 其他

心内膜心肌活检预测蒽环类抗肿瘤药物导致心脏毒性的灵敏度和特异度均较高，是诊断心肌损伤的金标准。但由于心内膜心肌活检是一种有创性和侵入性检查，一般不作为蒽环类抗肿瘤药物心脏损伤的常规检测手段。

3 蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的预防和治疗

心脏保护剂——右丙亚胺已被证实可显著减少蒽环类抗肿瘤药物化疗相关心脏毒性的发生风险。有研究表明，右丙亚胺可以抑制拓扑异构酶Ⅱβ介导的DNA双链断裂，并减轻蒽环类药物所致的线粒体功能障碍，达到保护心肌的目的。

目前，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）和β-受体阻滞剂已广泛应用于心力衰竭患者的治疗中，能够减轻心室重构、改善左心室的收缩功能，从而延迟或减缓化疗患者的心力衰竭进展。Wittayanukorn 等的研究表明，ACEI/β-受体阻滞剂在预防接受曲妥珠单抗和（或）蒽环类抗肿瘤药物治疗的女性乳腺癌患者的心脏毒性和改善预后方面效果均较好。

一项针对卡维地洛预防蒽环类抗肿瘤药物相关心脏毒性的Meta分析共纳入633例患者，结果显示，接受含蒽环类药物的化疗方案治疗后，预防性应用卡维地洛的患者在后期随访过程中LVEF降低幅度明显低于安慰剂患者，且与安慰剂患者相比，预防性使用卡维地洛与左心室舒张功能改善和血清肌钙蛋白I水平降低密切相关。

有研究表明，聚乙二醇化脂质体表柔比星与传统表柔比星的疗效相当，但不良反应发生率低且轻微，主要表现为皮肤毒性及口腔黏膜炎，明显降低了心脏毒性、骨髓抑制、呕吐和脱发等不良反应的发生率。因此，对于心脏不良事件发生率较高或需要高剂量蒽环类药物治疗的肿瘤患者，可以考虑使用蒽环类脂质体预防心脏毒性。

他汀类药物不仅具有降脂作用，还能有效抑制机体的氧化应激反应和炎症反应，降低心血管事件发生率。动物实验表明，阿托伐他汀可以通过减少心肌纤维化和心肌细胞凋亡，保护心脏功能，降低蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的发生风险。但迄今为止，尚缺乏足够的证据支持他汀类药物作为蒽环类药物心脏毒性的一级预防。

近年来，中药制剂对蒽环类药物所致心脏毒性也有一定的保护作用。Zhang等通过动物实验证实，参麦注射液可以通过调节炎症因子对表柔比星诱导的急性心脏损伤发挥保护作用，可以改善蒽环类抗肿瘤药物引起的心脏毒性。Li等的研究显示，心脉隆注射液可以通过激活PI3K/AKT信号通路、抑制细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/ERK2和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，抑制心肌细胞自噬，有效减轻多柔比星诱导的心脏毒性。Lin等的研究表明，黄芪甲苷能够通过抑制氧化应激反应来减轻表柔比星诱导的心肌毒性。但这些中药制剂的临床疗效还需要更多的研究进行验证。

有氧运动可以改善心肌的收缩和舒张功能，减轻心室重塑，提高心力衰竭患者的运动耐力和抗疲劳能力，从而能够改善患者的最大摄氧量，提高患者整体生活质量和预后。有研究证实，运动可以减少表柔比星在大鼠心脏中的蓄积，减轻表柔比星引起的心功能障碍，且不影响其抗肿瘤效果。Kirkha等的研究表明，在接受蒽环类化疗药物治疗前，短期内适度地限制饮食是降低蒽环类抗肿瘤药物诱导的心脏毒性的有效措施。有研究证实，运动和限制热量摄入相结合能够有效降低蒽环类药物导致的心脏毒性。

4 小结与展望

蒽环类抗肿瘤药物已经广泛应用于乳腺癌等实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗中，如何早期有效识别和监测其心脏毒性，平衡治疗获益与心血管风险间的关系，采取有效措施提前干预，对避免不可逆的心血管功能障碍至关重要。目前，许多问题仍然没有答案，也缺乏相应的临床实践指南，心脏病学家和肿瘤学家应加强合作，不断推动肿瘤心脏病学的发展。临床医师应根据个体差异和全身状况制订有效且安全的化疗方案，并结合多种检查手段密切监测蒽环类抗肿瘤药物引起的心脏毒性，以改善患者的预后，改善患者的生活质量。